Оценка эффективности терапии ОЛЛ проводится на 8, 15 день и по окончании индукции. На 8 день оценивается количество бластных клеток в периферической крови после циторедуктивной профазы. На 15 день – количество бластных клеток в костном мозге. По окончании индукционной терапии оценивается достижение ремиссии: при ОЛЛ, ОЛНЛ – количество бластных клеток в костном мозге, наличие/сохранение экстрамедуллярных очагов, при ЛБЛ – оценка объема сокращения опухоли на 33 день лечения по данным КТ/МРТ. Ликвор оценивается каждый раз при проведении люмбальной пункции. Пациенты с ОЛЛ, не достигшие ремиссии после индукционной терапии, переводятся в группу высокого риска [1–6,29,45,83,163]. Пациенты с ЛБЛ переходят в группу высокого риска только при сокращении опухоли менее чем на 30% [27,28,30].
Пациенты, достигшие ремиссии после индукционной терапии, далее получают консолидирующую терапию в зависимости от выбранного терапевтического протокола. Терапия консолидации при отсутствии осложнений может проводиться в условиях стационара одного дня. Консолидирующая терапия, как правило, состоит из нескольких фаз (протоколы МВ: фазы S1, S2, S3; протоколы BFM и LBL – фаза II протокола I, протокол М, II протокол). Перед началом каждого этапа обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждой фазы консолидирующей терапии. Условия начала отдельных этапов консолидации прописываются в каждом терапевтическом протоколе, и могут несколько отличаться. Обязательным является сохранение клинико-гематологической ремиссии, отсутствие признаков инфекции и отсутствие цитопении в периферической крови [1–4,6,41,157,158,160]. Если терапевтический протокол предусматривает использование высоких доз метотрексата** (протоколы BFM), они должны проводиться в условиях круглосуточного стационара и мониторинга концентрации метотрексата**. В протоколах группы МВ ключевым терапевтическим элементом является длительный режим применения аспарагиназы. При этом аспарагиназа может быть использована, как в нативной форме, так и в пегилированной (ПЭГ-аспарагиназа). Преимуществом последней является надёжность поддержания длительной деплеции аспарагина, необходимой для эрадикации лейкемического клона, как в костном мозге, так и в ЦНС. Однако для предотвращения токсических эффектов необходим постоянный мониторинг активности аспарагиназы в сыворотке крови.
Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ использование метотрексата** в высоких дозах согласно протоколам лечения рекомендуется только в гематологических центрах, где есть возможность осуществлять исследование уровня препарата в крови, для предотвращения тяжелых нежелательных явлений, обусловленных неадекватной элиминацией метотрексата [41,50,102–106].
Комментарии: использование высоких доз метотрексата** нередко сопряжено с развитием токсических осложнений, к которым относятся повреждение почек, поражение слизистых оболочек, нейро- и гематологическая токсичность, повышение уровня трансаминаз, гастроинтестинальные нарушения. Основным фактором риска развития токсичности метотрексата** является удлинение темпов его элиминации, что наряду с высокой интра- и экстра-индивидуальной изменчивостью фармакокинетики, приводит к необходимости обязательного использования мониторинга концентрации метотрексата в сыворотке крови при проведении терапии высокими дозами метотрексата**. При отсутствии в клинике возможности осуществлять исследование уровня препарата в крови, целесообразно выбирать протоколы без высокодозных курсов.
При лечении пациентов моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется неукоснительно соблюдать временной регламент протоколов [16,29,30,43,44,50].
Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ рекомендуется обязательное использование компонентов, направленных на профилактику или лечение нейролейкемии (интратекальное введение химиопрепаратов (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) и у отдельных групп пациентов краниальное облучение (дистанционная лучевая терапия при поражении центральной нервной системы и головного мозга)) [1–6,43–45,54,154,155,164–166].
Комментарии: обязательным компонентом в лечении ОЛЛ является профилактика и лечение нейролейкемии. Основными методами профилактики и лечения нейролейкемии являются интратекальное введение химиопрепаратов (в зависимости от используемого протокола только метотрексат** или тройная интратекальная терапия (метотрексат**, цитарабин**, глюкокортикоиды (группа H02AB по АТХ-классификации)) и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения. В качестве глюкокортикоида обычно используется #преднизолон** (у детей в возрасте младше 1 года – 4 мг, 1-2 года – 6 мг, 2-3 года – 8 мг, старше 3 лет – 10 мг) [157–159,167]. Краниальное облучение имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому в современных протоколах оно используется только для небольшой четко выделенной подгруппы пациентов промежуточного/высокого риска [1–6,43–45,54,154,155,164–166] (cм. «3.3. Иное лечение»).
У пациентов младше 18 лет с Ph-позитивным ОЛЛ (ОЛЛ с наличием Филадельфийской хромосомы – t(9;22)(q34;q11.2)/BCR::ABL1), ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 – рекомендуется использование ТКИ (группа L01EA по АТХ-классификации) в дополнение к стандартной терапии [43,85,86,168–170].
Комментарии: особую терапевтическую группу составляют пациенты с Ph-позитивным ОЛЛ (с наличием t(9;22) или BCR/ABL1), традиционно отличающиеся плохим прогнозом, связанным с плохим ответом на индукционную терапию и высокой частотой рецидивов. До недавнего времени стандартом терапии для таких пациентов была интенсивная высокодозная химиотерапия с последующим проведением ТГСК при условии достижения ремиссии. Учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные проведенных международных исследований, говорящие о высокой эффективности использования у таких пациентов ТКИ на фоне химиотерапии сниженной интенсивности [43,85,86,168–172], им дополнительно к стандартной ХТ, начиная с этапа индукционной терапии, назначаются ТКИ (группа L01EA по АТХ-классификации). В большинстве случаев терапия начинается с ТКИ 1-го поколения (иматиниб**) [43,47,49,86,169–171]. ТГСК не проводится всем пациентам в первой ремиссии, а остается терапевтической опцией у рефрактерных пациентов и при развитии рецидива заболевания [29,86,170,172,173].
В случае рефрактерности к ИТК 1-го поколения (иматиниб**) возможен переход на терапию ТКИ 2-го (#дазатиниб** в дозе 80 мг/м2/сут) [171,173–177].
Кроме того, плохая переносимость иматиниба**, даже несмотря на достижение ремиссии, и наличие мутаций в гене ABL1, также является основанием для замены его на ТКИ 2-го поколения (#дазатиниб**) [29,85,86,170].
#Дазатиниб** в первой линии терапии используется в случае наличия инициального поражения ЦНС, т.к. он является единственным ТКИ, хорошо проникающим в ЦНС [49,170,174,176–178].
В случае рефрактерности/непереносимости ТКИ 2-го поколения (дазатиниб**), возможен переход на терапию ТКИ 3-го поколения (#понатиниб). Доза понатиниба составляет 20-25 мг/м2 в зависимости от переносимости и клинической ситуации [179–181].
На сегодняшний день не существует стандартных рекомендаций относительно длительности терапии ТКИ. Однако, учитывая имеющиеся данные, длительность терапии ТКИ у пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ должна составлять не менее 3 лет после окончания химиотерапии [29,86].
У пациентов младше 18 лет с BCR-ABL1-подобным ОЛЛ в случае наличия мутаций в генах ABL1, ABL2, PDGFRB, CSF1R, рекомендуется использование ТКИ (группа L01EA по АТХ-классификации) в дополнение к стандартной терапии [47,49,173,182–189].
Комментарии: особую терапевтическую группу составляют пациенты с BCR-ABL1-подобным ОЛЛ – вариантом лейкемии с профилем экспрессии генов, сходным с Ph-позитивным ОЛЛ, однако, без обнаружения химерного гена BCR-ABL1. Эта подгруппа характеризуется плохим прогнозом, высоким риском развития рецидивов и рефрактерности, разнообразием клинических проявлений, многообразием вариантов мутаций, активирующих различные сигнальные пути [47,49,182–186]. Все генетические изменения, описанные при этом варианте ОЛЛ, делят на несколько подгрупп: перестройки CRLF2, перестройки генов ABL класса, перестройки JAK2 и EPOR, мутации, активирующие сигнальные пути JAK-STAT или MAPK, другие редкие нарушения киназ [47,49,183,186].
Несмотря на сложную генетическую картину, имеющиеся на сегодняшний день данные клинических исследований, говорят о наличии в большинстве случаев BCR-ABL1-подобного ОЛЛ, мишени для таргетной терапии. В нескольких исследованиях была показана эффективность у таких пациентов ТКИ в комбинации с химиотерапией. При всех дефектах ABL1, ABL2, PDGFRB и CSF1R показана чувствительность к ТКИ (#иматиниб** в дозе 300-340 мг/м2/сут или #дазатиниб** в дозе 60-80 мг/м2/сут) [47,49,173,182–189].
Перестройки JAK2/EPOR и другие, активирующие путь JAK-STAT, могут быть чувствительные к ингибиторам янус-ассоциированной киназы (JAK) (#руксолитиниб**) [49,182–186].
Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ обязательно рекомендуется проведение поддерживающей терапии антиметаболитами [1–6,29,30,43,44,137,190].