Острый лимфобластный лейкоз

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

3.3.2 CAR-T терапия

Одним из наиболее перспективных новых методов лечения ОЛЛ является иммунотерапия, основанная на дериватах моноклональных антител, направленных на поверхностные антигены, селективно экспрессированные на поверхности опухолевых клеток. Наибольшую терапевтическую эффективность показали аутологичные Т-лимфоциты, несущие CAR (chimeric antigen receptor) к ткань-специфичному антигену CD19 и/или CD22, экспрессированных на поверхности опухолевых клеток при В-линейном ОЛЛ и нормальных В-лимфоцитах.

СAR-T-клетки представляют собой генно-инженерные модифицированные Т-лимфоциты, способные экспрессировать на своей поверхности химерный антигенный рецептор (CAR), распознающий специфический опухолевый антиген. CAR состоит из антиген-распознающего домена, который фактически является вариабельным фрагментом опухоль-специфичного моноклонального антитела с необходимой аминокислотной последовательностью для таргетного воздействия, соединенного с частью Т-клеточного рецептора, состоящего из трансмембранного домена, сигнального домена и костимуляторных молекул, которые опосредует активацию Т-клетки. Как итог такого слияния, клетка с CAR способна распознавать опухолевый антиген, активироваться и уничтожать опухолевую клетку, то есть имеет преимущества как моноклонального антитела с высокой аффинностью и специфичностью, так и лимфоцита со способностью к пролиферации и цитотоксическому действию.

Данный тип клеточной иммунотерапии получил название CAR-T-терапии (chimeric antigen receptor T-cells).

Пациентам младше 18 лет с рефрактерными/рецидивными формами ВП-ОЛЛ рекомендуется рассмотреть возможность применения терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-cell − CAR-T) в связи с эффективностью [338–346].

Комментарии: Результаты ряда опубликованных клинических исследований подтверждают беспрецедентную эффективность CD19 CAR-T-лимфоцитов в лечении рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ у детей и взрослых, включая частоту достижения молекулярных ремиссий в 70-90% и бессобытийную выживаемость в течение 1 года до 50% [338–346]. CAR-T терапию можно рассмотреть у пациентов с ВП-ОЛЛ и первично-рефрактерным течением (отсутствие ремиссии (в том числе МОБ-позитивность) после 3-х блоков терапии высокого риска); у пациентов с ранними рецидивами ВП-ОЛЛ с отсуствием ремиссии (в том числе МОБ-позитивность) после 1-го блока терапии; у пациентов с рецидивами после алло-ТГСК; у пациентов со вторыми и последующими рецидивами; у пациентов с поздними рецидивами с отсутствием ответа на терапию или персистенцией МОБ; при отсутсвии альтернативных излечивающих методов.

3.3.3 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Показания к выполнению аллогенной ТГСК (алло-ТГСК) определяются в зависимости от конкретного, выбранного гематологическим центром протокола лечения. Аутологичная ТГСК в лечении ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ не используется.

Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, ОЛНЛ из группы высокого риска рекомендуется проведение аллогенной ТГСК в 1-й ремиссии (см. приложение А3.3) с целью улучшения долгосрочных результатов терапии [1–6,12,29,43,44,50,136,137,156,347–349].

Комментарии: Стратификация в группу высокого риска проводится на основании критериев, прописанных в выбранном терапевтическом протоколе. Хотя эти критерии в протоколах различаются, но, как правило, пациенты стратифицируются в группу высокого риска либо на основании наличия инициальных неблагоприятных прогностических факторов (генетические аберрации высокого риска и др.), либо плохого/медленного ответа на терапию (отсутствие ремиссии после индукции, персистенция МОБ и др.).

В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения ПР, пациентам группы высокого риска проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в 1-й ремиссии в максимально ранние сроки [1–6,29,43,44,136,137,156,347–349].

Проведение ТГСК показано всем больным высокого риска в 1-й ремиссии при условии обнаружения родственного полностью совместимого донора (HLA-типирование высокого разрешения). Поэтому всем пациентам HLA-типирование и инициация поиска донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в группу высокого риска.

Пациентам, не достигшим ремиссии после проведения индукционной терапии, облигатно показана аллогенная ТГСК любого типа (в зависимости от доступности доноров и от технических возможностей) [1–6,29,43,44,136,140–143,156,347–349].

Пациентам с длительной персистенцией МОБ также рекомендуется выполнение алло-ТГСК [29,50,350–353], но для этого необходимо выполнять весь объем ХТ и мониторинг МОБ в предусмотренные временные точки согласно выбранному протоколу.

Опыт выполнения алло-ТГСК при ЛБЛ в первой ремиссии ограничен [27,28].

Пациентам младше 18 лет с рецидивами ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется проведение аллогенной ТГСК после достижения ответа на ХТ и/или иммунотерапию (см. приложение А3.3) с целью улучшения долгосрочных результатов терапии [29,139,261,267,347,349,350,354–357].

Комментарии: Обязательное проведение ТГСК рекомендуется всем пациентам с ранними рецидивами. Доноры группы 1 (полностью совместимый родственный) рассматриваются в первую очередь. Предпочтение между гаплоидентичным родителем или неродственным донором зависит от индивидуального HLA набора и должно решаться протокольной группой. Показания к трансплантации для пациентов с поражением костного мозга в группе с поздними или изолированными экстрамедуллярными рецидивами зависит от уровня МОБ после второго терапевтического элемента (блок F2). Быстрый поиск донора для пациентов с МОБ≥10^-3 является существенным, так как поиск начинается только после получения результата МОБ после второго терапевтического элемента.

Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при отсутствии HLA-идентичного донора рекомендуется проведение аллогенной ТГСК от альтернативного донора (гаплоидентичного, трансплантация пуповинной крови в рамках КИ) [29,350,357–362].