1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Ген CFTR (МВТР - трансмембранный регулятор проводимости муковисцидоза) был идентифицирован в 1989 г. Ген расположен в середине длинного плеча 7 аутосомы, содержит 27 экзонов и охватывает 250 000 пар нуклеотидов. Он контролирует структуру и функцию одноимённого белка. Последние исследования показали, что МВТР является собственно хлоридным каналом.
Белок МВТР локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), он регулирует транспорт электролитов (главным образом хлора) между этими клетками и межклеточной жидкостью. По состоянию на 25 сентября 2024 года на веб-сайте международного проекта CFTR2 (https://cftr2.org) представлены всего 1167 генетических вариантов нуклеотидной последовательности гена CFTR (ГВНП CFTR), из них 1085 клинически значимых (патогенных). Они препятствуют синтезу белка CFTR, его транспорту к апикальной мембране клетки или нарушают его функцию в качестве канала анионов хлора. В зависимости от влияния на функцию белка CFTR все варианты нуклеотидной последовательности гена CFTR подразделяют на 7 основных классов [3,4].
Известно, что один и тот же вариант может вызвать несколько видов нарушения структуры или функции белка, и не для всех вариантов нуклеотидной последовательности гена CFTR определен класс.
Согласно данным национального регистра наиболее часто встречаются следующие мутации: F508del (52,8%), СFTRdele2,3 (6,21%), E92K (3%), 2143delT (2,15%), 3849+10kbC>T (2,02%), W1282X (1,9%), 2184insA (1,85%), 1677delTA (1,81%), N1303K (1,54%), G542X (1,35%), L138ins (1,24%) [5].
Мутации гена CFTR нарушают не только транспорт, но и секрецию ионов хлора. При затруднении их прохождения через клеточную мембрану увеличивается реабсорбция натрия железистыми клетками, нарушается электрический потенциал просвета, что вызывает изменение электролитного состава и дегидратацию секрета желез внешней секреции. В результате выделяемый секрет становится чрезмерно густым и вязким. При этом страдают легкие, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочная железа, мочеполовая система (табл.1) [1,5].
Таблица 1. Патогенез МВ
| Органы и системы | Патологические процессы | Конечный результат |
| Легкие | Бронхообструкция, снижение толерантности к инфекции, колонизация дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) и другими патологическими микроорганизмами, хроническое воспаление дыхательных путей, бронхоэктазы, деструкция паренхимы легких | Дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, сердечная недостаточность |
| Поджелудочная железа | Обструкция протоков железы, появление кист, недостаточность поджелудочной железы (внутренне - и внешнесекреторная), кишечная мальабсорбция | Мекониевый илеус Нарушение стула (частый, жирный, зловонный, обильный), снижение нутритивного статуса (у детей – отставание в развитии), авитаминозы, выпадения прямой кишки, сахарный диабет |
| Печень | Холестаз, холелитиаз | Цирроз печени, синдром портальной гипертензии, гиперспленизм, печеночная недостаточность, желчнокаменная болезнь (ЖКБ) |
| Кишечник | Увеличение вязкости/адгезивности каловых масс | Кишечная непроходимость СДИО Выпадения прямой кишки |
| Околоносовые пазухи | Обструкция соустий околоносовых пазух, застой слизи в пазухах, колонизация слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух патологической микрофлорой (в том числе P. aeruginosa), формирование полипов в околоносовых пазухах с распространением в полость носа | Хронический риносинусит, полипы в околоносовых пазухах и полости носа |
| Электролитный баланс | Гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз | Синдром псевдо-Барттера – синдром потери солей |
| Репродуктивная система (у мужчин) | Обструкция и последующая атрезия выносящих протоков яичек. Азооспермия | Бесплодие |
Прогрессирование легочной и сердечной недостаточности является наиболее частой причиной смерти пациентов (95%).
Спектр микроорганизмов, связанных с инфекциями дыхательных путей у пациентов с МВ продолжает расширяться и исследования микробиома легких у данной категории пациентов демонстрируют сложный синергизм между культивируемыми и некультивируемыми микроорганизмами. Микробиологическая диагностика у пациентов с МВ имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать при организации работы с данной категорией пациентов.