Кистозный фиброз (муковисцидоз)

Синдром CBAVD является одной из причин обструктивной азооспермии и мужского бесплодия. Данный синдром диагностируют примерно у 1–2% от всех мужчин с бесплодием, а его вероятная частота в европейских популяциях оценивается примерно 1:2000 мужчин [Claustres M. Molecular pathology of the CFTR locus in male infertility // Reprod. Biomed. Online. 2005. V. 10(1). P. 14–41.]. Выявлены этнические особенности по распространенности и спектру патогенных вариантов гена CFTR в различных регионах мира. У мужчин с CBAVD из Азии частота встречаемости муковисцидоз-вызывающих патогенных вариантов и аллеля 5Т несколько ниже, чем в европейских популяциях [414,415,416,417].

CBAVD может возникать как самостоятельное заболевание, так и быть одним из проявлений муковисцидоза у мужчин [418].

В среднем у 80% мужчин с синдромом CBAVD выявляют один или два патогенных варианта в гене CFTR, в большинстве случаев представленные в гетерозиготном состоянии, и редко – в гомозиготном или в компаунд-гетерозиготном состоянии, часто в сочетании с 5Т (IVS8-T5)-аллелем. Данный вариант гена CFTR формирует “мягкий” фенотип, детектируемый у 40–45% пациентов с синдромом CBAVD [419].

Рисунок 1. Факторы, потенциально модифицирующие фенотипы носителей гена CFTR [420] 

Как скрининг новорожденных, так и пренатальный скрининг будут все чаще выявлять носителей МВ.

Информированность о том, что человек является носителем патогенных вариантов гена CFTR, дает возможность избежать факторов, влияющих на здоровье носителей.

Например, курение может снижать активность канала CFTR и носители ГВНП CFTR могут подвергаться более высокому риску неблагоприятного влияния табачного дыма [421].

Информация о носительстве вариантов CFTR может помочь объяснить, почему некоторые люди имеют тяжелые легочные инфекции (например, легочный микобактериоз). Дискутируются вопросы о целесообразности использования модуляторов CFTR для лечения тяжелых и сложных респираторных инфекций у носителей ГВНП CFTR, которым в отличие от пациентов с МВ такое лечение может потребоваться только в течение относительно коротких периодов времени для усиления антимикробной терапии [422].

С учетом того, что гетерозиготные носители ГВНП CFTR могут иметь различные патологические состояния, требуется изучение и мониторирование состояния их здоровья.

Носители патогенных вариантов гена CFTR могут быть выявлены:

I. При проведении скринингов:

1. неонатального скрининга на МВ;

2. пренатальной диагностики при желании будущих родителей узнать, являются ли они носителями патогенного варианта гена CFTR;

3. расширенного скрининга носителей (преконцепционный генетический скрининг).

II. В рамках обследовании членов семьи, где уже есть больные МВ.

III. При молекулярно-генетическом обследовании на другие наследственные заболевания.

Кроме того, облигатными носителями вариантов CFTR являются дети и родители пациентов с МВ.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагноз МВ подтверждается при наличии одного или более характерных фенотипических проявлений МВ в сочетании с доказательствами нарушения функции МВТР, такими как: выявление клинически значимых мутаций гена МВТР при генотипировании или увеличение уровня хлоридов в секрете потовых желез пациента. Для решения проблем диагностики МВ были разработаны критерии, согласно которым обязательным для МВ является наличие характерного клинического синдрома плюс доказательство какого-либо нарушения функции хлорного канала одним из методов.

В настоящее время существует несколько вариантов диагностических критериев МВ, которыми пользуются специалисты [1,2].

Наиболее распространено использование диагностических критериев, утвержденных Европейскими стандартами и национальным консенсусом (таблица 5) [1,21].

Таблица 5. Диагностические критерии, утвержденные Европейскими стандартами 2014 года, пересмотр 2018 года [21,37] и национальным консенсусом (2016) [2].

Диагностика обтурационной кишечной непроходимости (в т.ч., мекониевого илеуса) в периоде новорожденности

Кишечные проявления муковисцидоза в периоде новорожденности могут сводиться не только к формированию мекониевого илеуса. Также муковисцидоз может быть диагностирован у пациентов с внутриутробной перфорацией тонкой кишки, признаками перенесенного внутриутробного энероколита (внутриутробное формирование спаек, перитонит) и при нарушении проходимости толстой кишки, при нормальном формировании ее нервного аппарата. 

Антенатальная – описанные заболевания относятся к поздним фетопатиям, поэтому возможные проявления могут быть визуализированы в III триместре. При наличии у плода по данным УЗИ плода признаков гиперэхогенного кишечника целесообразно направить родителей на ДНК диагностику муковисцидоза – поиск наиболее частых мутаций, а ребенка при рождении – как составляющего группу риска по мекониевому илеусу и кишечной непроходимости.

После рождения – диагностика кишечной непроходимости и осложнений в соответствии с клинической практикой пациентов с мекониевым илеусом, обязательная консультация специалиста по муковисцидозу, проведение потовой пробы, ДНК-диагностики (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз) в крови/Комплекс исследований для диагностики муковисцидоза). При невозможности проведения потовой пробы – обязательная ДНК-диагностика (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз) в крови/Комплекс исследований для диагностики муковисцидоза) [21].

Диагностика Псевдо-Барттер синдрома у пациентов с МВ

Псевдо-Барттер синдром диагностируется на основании наличия у ребенка установленного диагноза «Муковисцидоз», характерной клинической картины (см. раздел 1.6 «Клиническая картина») и биохимических изменений: гипонатриемии, гипокалиемии, гипохлоремии, метаболического алкалоза [2].

Диагностика аспергиллеза при муковисцидозе сложна и нередко запаздывает, поскольку многие диагностические критерии пересекаются с типичными проявлениями основного заболевания.

Для постановки диагноза необходимо комплексное специализированное обследование (табл 6,7).

Таблица 6. Диагностические критерии АБЛА согласно консенсусу Фонда МВ (2003) [38].

Таблица 7. Диагностические критерии ХАЛ согласно руководству по диагностике и лечению хронического аспергиллеза (2016) [2].