3.1.4 Терапия поражений легких, вызванных грибами рода Aspergillus
Результаты проведенного в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина в 2014-2017 гг. исследования свидетельствуют, что колонизация дыхательных путей Aspergillus spp. возникает у 22% пациентов с МВ, а различные варианты аспергиллеза - 9,2% [242].
Наиболее частый вариант аспергиллеза у пациентов с МВ - аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА). Частота АБЛА у подростков и взрослых пациентов с МВ – 10-15%, реже у детей младшего возраста [39,40].
ХАЛ развивается у 2-5% пациентов с МВ. Инвазивный аспергиллез легких у пациентов с МВ возникает редко (0,5-1%) [242].
Грибы рода Aspergillus могут колонизировать дыхательные пути пациентов с МВ или вызывать, в зависимости от состояния иммунной системы пациента, аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА), хронический аспергиллез легких (ХАЛ) и инвазивный аспергиллез (ИА) [16,38,85,86].
Рекомендовано применение противогрибковых препаратов системного действия как этиотропной терапии при АБЛА и ХАЛ (табл. 21) [16,38,85,86].
Таблица 21 Противогрибковые препараты системного действия, применяемые при АБЛА и ХАЛ [16,38,85,86]
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
Примечания: # - Применение лекарственного препарата вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний производится по решению врачебной комиссии с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии), при наличии подписанного информированного согласия пациента, родителей (законных представителей) или ребенка в возрасте старше 15 лет.
1 - В дальнейшем при хорошей переносимости прием препарата разрешен в амбулаторных условиях.
2 - Ингаляции #Амфотерицина В [липосомального] или #Амфотерицина В [Липидного комплекса] могут быть альтернативой или дополнительной противогрибковой терапией в лечении AБЛA и ХАЛ при недостаточной эффективности терапии противогрибковыми препаратами системного действия, непереносимости производных триазола (азольных противогрибковых препаратов) или потенциально опасных лекарственных взаимодействиях [175,243,244], а также колонизации дыхательных путей грибами Aspergillus spp. в случае высокого риска развития аспергиллеза.
При наличии медицинских показаний (по жизненным показаниям, включая индивидуальную непереносимость, далее – по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии осущетвляется назначение лекарственных препаратов не по международному непантентованному наименованию, а по торговому наименованию (часть 15 статьи 37 Федерального закона от 21.11 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации» и пункт 6 Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, утвержденного приказом Минздрава России от 14.01.2019 №4н). Решение врачебной комиссии оформляется протоколом и вносится в медцинскую документацию пациента.
При использовании #вориконазола** и других средств группы триазолов всегда следует учитывать возможность лекарственных взаимодействий. Например, при назначении #вориконазола** следует отменить рифампицин** или другие индукторы ферментов цитохрома Р-450 (ингибиторы протонной помпы, карбамазепин**, фенитоин**), поскольку в этих случаях терапевтическая концентрация #вориконазола** в плазме и тканях обычно не достигается.
У пациентов, получающих длительную терапию #вориконазолом**, могут развиться кожные реакции фоточувствительности. Во время лечения пациентам рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.
Терапия АБЛА
При АБЛА рекомендовано применение кортикостероидов системного действия и противогрибковых препаратов системного действия подгруппы «производные триазола и тетразола» (#вориконазол** и #итраконазол) (табл.21) с терапевтической целью [38,85,245,246].
Комментарий: #позаконазол** применяют при непереносимости или невозможности применения #вориконазола** или #итраконазола.
Использование кортикостероидов системного действия рекомендовано при выраженном бронхообструктивном синдроме (БОС), наличии эозинофильных инфильтратов в легких или неэффективности применения противогрибковых лекарственных средств группы триазолов [38,85,245].
Для купирования бронхообструктивного синдрома и эозинофильных инфильтратов в легких назначают преднизолон** по 0,5–1,0 мг/кг/сут. или другой кортикостероид системного действия в эквивалентной дозе (например, метилпреднизолон**) в течение 14 дней в зависимости от степени бронхообструктивного синдрома. Последующее снижение дозы (от 5 до 10 мг каждые две недели) в течение 1-3-5 месяцев. Продолжительность лечения зависит от активности и тяжести заболевания. Низкая поддерживающая доза (от 5,0 до 7,5 мг/сут.) может потребоваться в течение длительного времени для контроля заболевания и предотвращения рецидивов у некоторых пациентов [247,248].
Критериями эффективности служат купирование клинических признаков, исчезновение эозинофильных инфильтратов в легких и снижение уровня общего IgE в сыворотке крови. После достижения эффекта постепенно снижают дозу препарата вплоть до отмены в течение 3-4 недель.
Во время ремиссии пациенты в специфической терапии не нуждаются.
При рецидиве АБЛА вновь применяют #вориконазол** или #итраконазол (табл.21) в течение 2–4 мес., при выраженном БОС – преднизолон** или метилпреднизолон**.
Кроме рецидива АБЛА показаниями к назначению триазолов является зависимость от кортикостероидов для системного применения, их недостаточная эффективность и выраженные нежелательные эффекты.
Применение противогрибковых препаратов системного действия подгруппы «производные триазола и тетразола» у пациентов АБЛА позволяет достоверно уменьшить применение кортикостероидов для системного применения, приводит к улучшению функции внешнего дыхания и уменьшению частоты рецидивов АБЛА.
Терапия ХАЛ
Рекомендовано в качестве лечения ХАЛ у пациентов с МВ использовать длительный курс противогрибковых лекарственных средств, лечение «фонового» заболевания и уменьшение ятрогенной иммуносупрессии, а также хирургического удаления очагов поражения. [14,16,17].
Комментарий: пациенты с ХАЛ нуждаются в длительном наблюдении для контроля заболевания и своевременного лечения рецидива. Основу антимикотической терапии составляет применение пероральных #вориконазола** или #итраконазола (табл.21)). #Позаконазол** применяют при непереносимости или невозможности применения #вориконазола** или #итраконазола. #Каспофунгин** (табл.21), а также #амфотерицин В [липосомальный] или #амфотерицин В [Липидный комплекс] или обычный (табл. 21) назначают в/в при неэффективности пероральных противогрибковых лекарственных средств группы триазолов.
Альтернативный метод лечения – #внутриполостное введение амфотерицина В** [459,460]. Общая доза #амфотерицина B**, необходимая для излечения неясна: сообщается о 50 мг ежедневно в течение 10 дней, 50 мг ежедневно в течение как минимум 15 дней [461,462,463]. Общая доза амфотерицина B** может варьировать от 250 мг до 1085 мг [464], введение по 5 мг/сут. #амфотерицина B** с постепенным повышением дозы до 50 мг/сут. в 20 или 5 мл 5% декстрозы (всего 3 г #амфотерицина B** в течение 60 дней), возникающий кашель возможно купировать введением 1% #лидокаина** 2-4 мл перед введением #амфотерицина B**.
Важной составляющей лечения ХАЛ у больных МВ является улучшение экспекторации мокроты.
Коррекция иммунного дефекта обычно достигается успешным лечением основного заболевания и снижением дозы кортикостероидов для системного применения.
Хирургическое вмешательство – важный компонент комплексного лечения ХАЛ. Однозначным показанием является высокий риск или развитие легочного кровотечения. Чтобы уменьшить вероятность инфицирования тканей и развития специфической эмпиемы плевры, до и после оперативного лечения применяют #вориконазол** или #итраконазол (хирургическому лечению могут препятствовать распространенность поражения, тяжесть состояния пациента и выраженная дыхательная недостаточность, а также множественные аспергилломы. Частота осложнений (кровотечение и пр.) при оперативном лечении может достигать 5–20%.