3.1.15 Патогенетическая терапия (ивакафтор + лумакафтор**, ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор)
3.1.15.1 Патогенетическая терапия (ивакафтор + лумакафтор**)
Рекомендуется применение комбинации ивакафтор + лумакафтор** (ивакафтор (потенциатор белка CFTR) + лумакафтор (корректор белка CFTR)) у пациентов с муковисцидозом гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR с целью патогенетического лечения, повышения количества активного белка CFTR на поверхности клеток экзокринных желёз, повышения лёгочной функции, снижения частоты лёгочных обострений и замедления прогрессирования заболевания [117,294,295].
Комментарии: комбинация ивакафтор + лумакафтор** показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте 2 лет и старше, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR (эффективность и безопасность комбинации ивакафтор + лумакафтор** установлена только у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR). При отсутствии данных о гетерозиготном носительстве мутации F508del у родителей, рекомендуется дополнительное обследование (см. Раздел: «лабораторные диагностические исследования»).
Рекомендуемые дозировки ивакафтор + лумакафтор** представлены в таблице 23.
Таблица 23. Рекомендуемая дозировка препарата ивакафтор + лумакафтор** у пациентов в возрасте 2 лет и старшеПрепарат следует принимать с жиросодержащей пищей.
| Возраст | Доза | Общая суточная доза |
| детский возраст 2-5 лет и масса тела менее 14 кг | ивакафтор 125 мг/ лумакафтор 100 мг каждые 12 часов | Ивакафтор 250 мг/ лумакафтор 200 мг |
| детский возраст 2-5 лет и масса тела 14 кг и более | ивакафтор 188 мг/ лумакафтор 150 мг каждые 12 часов | Ивакафтор 376 мг/ лумакафтор 300 мг |
| детский возраст 6-11 лет | Ивакафтор 125мг/ Лумакафтор 100 мг каждые 12 ч | Ивакафтор 500 мг/ лумакафтор 400 мг |
| детский возраст с 12 лет и старше, а также взрослые пациенты | Ивакафтор 125 мг/ Лумакафтор 200 мг каждые 12 ч | Ивакафтор 500 мг/ лумакафтор 800 мг |
Детский возраст до 2 лет для лекарственной формы в гранулах;
Детский возраст до 6 лет для лекарственной формы в таблетках.
Применять с осторожностью
- В случаях выраженной бронхиальной обструкции (ОФВ1 менее 40% от должного) рекомендуется в течение первых 1 – 2 недель назначать половинную дозу препарата. Отмечено, что в этом случае имеет место уменьшение числа нежелательных реакций (НР) или сокращение их длительности [296].
- При циррозе печени и пациентам после трансплантации печени.
- Во время приема препарата ивакафтор + лумакафтор** необходимо контролировать
- Определение активности аланинаминотрансферазы в крови и определение активности аспартатаминотрансферазы в крови и Исследование уровня общего билирубина в крови, Исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови перед началом лечения препаратом ивакафтор + лумакафтор**, далее ежемесячно в течение 6 мес., далее каждые 3 месяца (табл.26).
- При назначении ивакафтор + лумакафтор** необходимо проводить исходное и последующие обследования органа зрения на предмет катаракты (Прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога с проведением офтальмоскопии, визометрии, биомикроскопии глаза), затем через 6 мес., 12 мес. и каждый год.
- Эффективность терапии следует оценивать через 6 месяцев по снижению числа обострений, потребности в АБТ, функциональным тестам (потовая проба, метод ОРКП – при отсутствии снижения показателей потовой пробы), показателям Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрии), ИМТ [117].
- При отсутствии эффекта через 6 месяцев терапии препаратом ивакафтор + лумакафтор** необходимо:
дополнительное обследование на носительство комплексных аллелей - Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз) в крови (секвенирование всего гена CFTR) для выявления носительства комплексных аллей, которые могут обуславливать устойчивость к таргетной терапии (см. раздел «лабораторные диагностические исследования») (в тех случаях, когда секвенирование не было выполнено перед началом терапии). При этом минимальным необходимым объемом исследования в данном случае будет анализ варианта L467F (NM_000492.3:c.1399C>T; NP_000483.3:p.(Leu467Phe)), доказанно приводящего к резистентности к терапии [105], любым доступным методом исследования;
проведение метода ОРКП (см. раздел «Методы подбора патогенетической терапии»). - Лечение пациентов следует прекратить при повышении активности АЛТ или АСТ >5 верхних границ нормы (ВГН) или при повышении активности АЛТ или АСТ >3 ВГН в сочетании с уровнем общего билирубина >2 ВГН.
- Следует помнить о возможных лекарственных взаимодействиях (согласно инструкции к препарату), в т.ч., с противогрибковыми препаратами системного действия - производными триазола, рифампицином** и зверобоем продырявленным [115].
- Применение ивакафтора и лумакафтора** может снижать экспозицию субстратов изоферментов CYP2C19 (ингибиторов протонного насоса, индометацина, которые являются ингибиторами CYP2C19 вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2С19), ибупрофена** вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2C8/2C9 [https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ff37d270-1afb-45ca-bbc7-521ff7e0ac41, https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=bf582a60-1e93-441e-9062-e4bffc15d4d1].
- Следует продолжить прием ингибиторов протонного насоса в минимально эффективной дозе, и увеличивать их дозу только в том случае, если у пациентов наблюдается увеличение симптомов изжоги/гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [505].