Кистозный фиброз (муковисцидоз)

Совместное применение ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор с соком грейпфрута, который содержит один или несколько компонентов, которые умеренно ингибируют CYP3A, может повышать экспозицию ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор. Следует избегать приёма пищи или напитков, содержащих грейпфрут во время лечения препаратом ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор.

Ципрофлоксацин** не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию тезакафтора или ивакафтора и, как ожидается, не влияет на экспозицию элексакафтора. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу при одновременном приеме ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор с ципрофлоксацином**.

1. Влияние ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор на другие лекарственные средства

А. Ивакафтор может ингибировать CYP2C9, рекомендуется проводить мониторинг уровня международного нормализованного отношения (МНО) (Определение международного нормализованного отношения (МНО)) во время совместного приёма препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор с варфарином**.

Экспозиция глимепирида и глипизида может повышаться на фоне приёма препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор. Глимепирид и глипизид следует использовать с осторожностью.

В. Совместный приём ивакафтора или тезакафтора с дигоксином**, субстратом P-gp, увеличивало AUC дигоксина** в 1,3 раза. Приём препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор может повышать экспозицию лекарственных средств, которые являются субстратами P-gp.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор с дигоксином** или другими субстратами P-gp с узким терапевтическим индексом, такими как циклоспорин**, эверолимус**, сиролимус и такролимус**.

Элексакафтор M23-ELX ингибируют OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. Совместный приём препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор может увеличивать экспозицию лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих переносчиков, таких как статины, натеглинид и репаглинид**. Билирубин также является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приёме ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор с субстратами OATP1B1 или OATP1B3 [115,301].  

Критерии эффективности и отмены ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор

Эффективность терапии следует оценивать через 12 месяцев по снижению числа обострений, потребности в АБТ, показателям исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрии), ИМТ, функциональным тестам (потовая проба, метод ОРКП – при отсутствии снижения показателей потовой пробы) [303].

При отсутствии эффекта через 12 месяцев терапии препаратом ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор необходимо:

1. Дополнительное обследование на носительство комплексных аллелей - молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз) в крови (секвенирование всего гена CFTR) для выявления носительства комплексных аллей, которые могут обуславливать устойчивость к таргетной терапии (в тех случаях, когда секвенирование не было выполнено перед началом терапии). При этом минимальным необходимым объемом исследования в данном случае будет анализ варианта L467F (NM_000492.3:c.1399C>T; NP_000483.3:p.(Leu467Phe)), доказано приводящего к резистентности к терапии [107,304].

2. Проведение метода ОРКП [111,112,113,114,115,116,117]. 

Показания для прекращения терапии

Решение об отмене таргетного препарата ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор при неэффективности терапии и отсутствии возможности замены на другой препарат принимается консилиумом специалистов через 12 мес. от начала терапии.

Основанием для отмены препарата являются:

1. Отсутствие положительной динамики клинических, лабораторных и инструментальных показателей, включая потовую пробу.
2. Наличие комплексных аллелей в результате дополнительного молекулярно – генетического обследования (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз) в крови) [428,472]. Носительство комплексных аллелей:
   • [S466X;R1070Q] -0,46% в регистре 2022 г.,
   • [L467F;508del] в гетерозиготном состоянии с вариантами I класса,
   • [L467F;F508del]/ [S466X;R1070Q] [428,472].
3. Отрицательный результат форсколинового теста на кишечных органоидах.
4. Отрицательный результат восстановления функции CFTR канала по данным метода ОРКП.
5. Стойкое повышение активности АЛТ или АСТ >5 ВГН или при повышении активности АЛТ или АСТ >3 ВГН в сочетании с уровнем общего билирубина >2 ВГН.
6. НР, угрожающие жизни пациента или его социальной адаптации.

3.1.15.3 Нежелательные реакции на фоне таргетной терапии и стратегия оказания медицинской помощи при возможных НР на фоне таргетной терапии

Группы риска развития НР

1. ОФВ₁ <40%.
2. Наличие трансплантированных органов.
3. Цирроз печени.

Возможные нежелательные реакции (НР):

1. Серьезные нежелательные реакции 

При применении таргетной терапии возможно повышение трансаминаз (определение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови должно быть проведено до начала приема и контролироваться ежемесячно в течение 3 месяцев после старта терапии, далее каждые три месяца в течение всего периода наблюдения). У больных с повышенной активностью аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови в анамнезе необходим более частый мониторинг функции печени. Пациенты, у которых в ходе лечения отмечено повышение уровня трансаминаз, должны тщательно контролироваться пока аномалия не будет устранена. Прием должен быть прерван у больных с показателями АЛТ или АСТ в 5 раз превышающими верхние границы нормы (ВГН), либо АЛТ и АСТ выше 3-х ВГН в сочетании с повышением билирубина выше 2-х ВГН согласно инструкции.

a. После разрешения НР в виде повышения уровня трансаминаз следует рассмотреть преимущества и риски возобновления приема

Повреждение печени и ухудшение ее функции у людей с тяжелым заболеванием печени, которые могут быть серьезными и могут потребовать трансплантации. Повреждение печени также случалось у людей без заболеваний печени. Признаки повреждения печени - боль или дискомфорт в верхней правой части брюшной области, желтушность кожных покровов и склер, потеря аппетита, тошнота или рвота, моча темного, янтарного цвета.

b. Катаракта: у детей, получавших ивакафтор, были зарегистрированы неврожденные помутнения хрусталика / катаракта. Следует проводить регулярно прием (осмотр, консультацию) врача-офтальмолога первичный/повторный до начала таргетной терапии и далее 1 раз в 6/12мес.  

2. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, поражающими более 5% пациентов, являются головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, боль в животе, диарея, сыпь, заложенность носа, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, ринорея, ринит, грипп, синусит [302].

Могут возникать некоторые побочные эффекты, которые обычно не требуют медицинской помощи. Эти побочные эффекты могут исчезнуть с течением времени без отмены препарата. Чаще это - боли в теле, озноб, кашель, диарея, затрудненное дыхание, заложенность уха, высокая температура, зуд кожи или сыпь, потеря голоса, чихание, больное горло, заложенность носа или насморк.

3. Реже бывают боль в мочевом пузыре, затрудненное, болезненное мочеиспускание, частые позывы к мочеиспусканию, гематурия или мутная моча, сыпь пятнистая, прыщи,  покраснение кожи, ухудшение зрения (затуманенное), сухие или зудящие глаза, боль, отек глаза, века или внутренней оболочки века, чрезмерное слезотечение, холодный пот, кома, бледная кожа, судороги, депрессия, головокружение, повышенное газообразование, сердцебиение, кровотечение, чувство голода, боль в пояснице или боку, беспокойство, нервозность, кошмары, припадки, дрожь, невнятная речь. 

Прием должен быть прерван при стойком нарушении самочувствия и угрозе состояния и жизни.

После разрешения НР следует рассмотреть преимущества и риски возобновления приема.

Возобновить прием после купирования НР рекомендуется с половинной дозы.

Стратегия оказания медицинской помощи при возможных НР на фоне таргетной терапии представлена в Приложении А3.6 

Показания для временного прекращения таргетной терапии (при нормализации - возобновление терапии)

1. Повышение активности АЛТ или АСТ >5 ВГН или при повышении активности АЛТ или АСТ >3 ВГН в сочетании с уровнем общего билирубина >2 ВГН.
2. Другие выраженные НР, усугубляющие состояние пациента.

Тактика при выявлении катаракты:

Распространенность диагностированной катаракты среди пациентов с МВ, включенных в программу на 31 августа 2012 года, составила 4,8% против 2,8% у людей без МВ. Частота в когорте МВ была выше, чем в группе людей без хронических заболеваний, и увеличивалась с возрастом в обеих когортах. Скорректированный IRR при сравнении когорт CF и GP составил 1,5 (95% ДИ: 1,2-1,8). Выводы: Исследование предполагает, что риск развития катаракты был выше среди пациентов с МВ, чем среди пациентов без МВ [305].

Основными стратегиями лечения нежелательных реакций на фоне приема этих препаратов со стороны органа зрения являются коррекция рефракции, лечение амблиопии и хирургия катаракты. Офтальмологическое обследование детей, получающих таргетную терапию, должно включать проверку остроты зрения в соответствии с возрастом, биомикроскопию (стандартная или портативная щелевая лампа) и полное обследование сетчатки (офтальмоскопия, биомикроскопия глаза, визометрия (с и без коррекции)). Могут наблюдаться катаракты диаметром менее 3 мм или частичной плотности. У детей старшего возраста врачи-офтальмологи должны рассмотреть возможность хирургического лечения катаракты при любом помутнении, приводящем к снижению качества жизни. После операции по удалению катаракты (Дисцизия, экстракция вторичной катаракты) врачи-офтальмологи должны начать оптическую реабилитацию и лечение амблиопии [306,307].