Целиакия

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

Выявление при световой микроскопии повышенного количества межэпителиальных лимфоцитов (стадия 1 по Marsh-Oberhuber) не может служить основанием для диагностики целиакии и требует проведения дополнительных исследований, результаты которых должны расцениваться в совокупности с клинической картиной заболевания, данными серологических тестов и, при необходимости, HLA-типирования.

Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки) (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации) пациентам с повышением концентрации специфических антител в сыворотке (антитела к тканевой трансглютаминазе в крови (иммуноглобулин класса А (IgA или IgG)); антитела к эндомизию в крови (иммуноглобулин класса А (IgA); антитела к деамидированным пептидам глиадина (IgG - anti-DPG)) (Определение антител к глиадину и его фрагментам в крови методом иммуноферментного анализа) для патолого-анатомической верификации диагноза целиакии [13,16,23,32,36,62].

Не рекомендовано детям с клиническими признаками целиакии при уровне антител к тканевой трансглютаминазе в крови (иммуноглобулин класса А (IgA) в 10 раз выше верхней границы нормы при постановке диагноза рутинно проводить выполнение эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации). Для диагностики таким пациентам проводится исследование определения содержания антител к эндомизию в крови (иммуноглобулина класса А (IgA)) с целью установления диагноза (см. раздел 2.3) [16,23,36].

Комментарий: диагноз в дальнейшем подтверждается снижением уровня антител и клиническим ответом на безглютеновую диету.

Рекомендуется с целью установления диагноза пациентам с сильным подозрением на целиакию, но с нормальной концентрацией специфических антител в сыворотке - выполнение эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации) [16,17,23,33].

Рекомендуется селективное выполнение эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации) для подтверждения диагноза у асимптоматических пациентов с подозрением на целиакию, но серопозитивных в низких титрах (<, чем трехкратное повышение относительно верхней границы нормы) после повторного (спустя 3-6 мес.) серологического тестирования на фоне глютенсодержащей диеты [13,16,23,32,41,42,43].

Комментарии: в последние годы подходы к проведению биопсии двенадцатиперстной кишки эндоскопической у бессимптомных пациентов с положительным титром антител к тканевой трансглутаминазе и отсутствием симптомов целиакии претерпели некоторые изменения.

Во избежание ненужной биопсии у пациентов, имеющих низкий уровень специфических антител (т.е. < 3 раз ULN) к тканевой трансглутаминазе, рекомендуется провести исследование антител к эндомизию (см. подраздел 2.3). При положительном результате ребенка следует направить на эндоскопическое исследование (ЭГДС) с последующей биопсией двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки. Если количество антител к эдндомизию не превышает нормы, рекомендуется повторное серологическое тестирование (см. раздел 2.3) на глютенсодержащей диете с интервалом в 1 - 3-6 месяцев [16].

Последние исследования показывают, что отказ от проведения биопсии двенадцатиперстной кишки эндоскопической при диагностике целиакии может применяться и у бессимптомных детей с высоким уровнем специфических антител к тканевой трансглутаминазе. При этом следует учитывать, что положительный предсказательный уровень при специфических антителах anti-tTG (иммуноглобулин класса A) > 10 ULN может быть ниже, чем у симптоматических детей.

В целом у асимптоматических пациентов возможности диагностирования целиакии без биопсии аналогичны пациентам с клиническими проявлениями заболевания [32].

Выявление при микроскопическом исследовании 2, 3A-C типов повреждения, является достаточным основанием для диагностики целиакии у серопозитивных пациентов, даже при отсутствии у них клинических проявлений заболевания.

Рекомендуется проведение эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки эндоскопическая) и патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации) для подтверждения диагноза целиакии пациентам с появившимися клиническими признаками целиакии и/или повышением антител к тканевой трансглутаминазе спустя 3-6 месяцев от начала проведения глютенсодержащей диеты [13,23,32].

Комментарий: считается, что 3-6 месяцев нагрузки глютеном достаточно для индукции изменений, в тощей кишке, характерных для целиакции. Исключение же глютена из рациона, напротив, может привести к восстановлению нормальной структуры слизистой оболочки, что сделает морфологическое подтверждение целиакии затруднительным, а иногда и невозможным [32].

Рекомендуется: для патолого-анатомической (морфологической) диагностики целиакии использовать следующие ключевые патолого-анатомические критерии – соотношение высоты ворсин и глубины крипт < 2:1 и/или количество МЭЛ более 25 на 100 энтероцитов с целью верификации диагноза [58].

Комментарии: в норме в слизистой 12-перстной кишки соотношение высоты ворсин к глубине крипт – более 3/1, а количество МЭЛ < 25 на 100 энтероцитов; в собственной пластинке может быть слабо выраженная мононуклеарная инфильтрация (лимфоциты, плазматические клетки, гистиоциты, тучные клетки) и эозинофилы (до 5 в поле зрения при большом увеличении) [61].

Объективная оценка соотношения высоты ворсин и глубины крипт возможна только при правильной ориентации биоптата (информация об ориентации должна содержаться в гистологическом протоколе) [23,56]. При косом и тангеннцильном срезах, а также при «загибе» ворсин может создаться ложное впечатление о наличии атрофии в нормальной слизистой [56]. Необходимо учитывать, что в норме высота ворсин меньше над лимфоидными фолликулами и бруннеровыми железами, которые располагаются в собственной пластинке 12-перстной кишки (особенно в луковице). В связи с этим, не следует оценивать соотношение высоты ворсин и глубины крипт, расположенных над лимфоидными фолликулами и бруннеровыми железами [58].

Не рекомендуется рутинное проведение повторного эндоскопического исследования (эзофагогастродуоденоскопия) с забором биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки (биопсия двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопии и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (прижизненное патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала четвертой категории сложности без применения декальцинации) пациентам с диагностированной целиакией, находящихся на безглютеновой диете: исследование может проводиться в случае клинической необходимости, например, при возникновении сомнений в правильности установки диагноза или при появлении новых симптомов, нуждающихся в дополнительной диагностике [32].

2.5 Иные диагностические исследования

Генетическая диагностика

Молекулярно-генетическое исследование предполагает выявление наличия у пациента характерных аллелей HLA-DQ2/DQ8 (таблица 5).

Таблица 5. Варианты HLA-DQ2/DQ8 генотипа у пациентов с целиакией

Отрицательные результаты генетического типирования имеют высокую прогностическую ценность, позволяя исключить целиакию. При этом стоит отметить, что для корректной интерпретации результатов генетического исследования необходимо помнить о потенциальной роли редких комбинаций аллелей (к которым, например, относится гетеродимер HLA-DQ7, кодируемый аллелями DQA1*0501-DQB1*0301), которые также могут определять риск развития заболевания у ряда пациентов [63,64].

Необходимо отметить, что формирование фенотипа целиакии, в том числе, формирование осложнений и ответа на терапию зависит как от влияния генов семейства НLA, так и не HLA-зависимых генетических вариантов. В исследованиях российских ученых показана вовлеченность в патогенез аутоиммунного воспаления ряда генов цитокинов. Полиморфные варианты генов семейства IL1 (TDT=5,823; p=0,016), IL4 (TDT=12,000; p=0,001), IL4RA (OR=7,42, р=0,006) ассоциированы с целиакией. Установлена ассоциация аллеля G полиморфизма rs2243291 гена IL4 (TDT=12,00; p=0,001) с типичной формой заболевания, задержкой физического развития (TDT=8,491; p=0,004), снижением минеральной плотности костной ткани (ТDT=12,023; p=0,001). Обнаружена связь гена IL1RN со снижением минеральной плотности костной ткани (TDT=4,225; p=0,040), а IL1В с задержкой физического развития (TDT=3,841; p=0,050) [65,66,67].

Ценность генетического исследования определяется тем, что его результаты не зависят от того, находится ли пациент в момент исследования на безглютеновой диете или нет.

Выявление при генетическом исследовании аллелей предрасположенности к целиакии не свидетельствует о наличии заболевания, а лишь относит пациента в группу генетического риска, где диагностика должна проводиться в соответствии с вышеуказанными принципами. В то же время, отсутствие в генотипе пациента аллелей HLA-DQ2/DQ8 позволяет исключить диагноз целиакия в 98-99 % случаях. В сомнительных ситуациях – следует направить пациента в учреждение экспертного уровня.

Не рекомендуется использовать молекулярно-генетическое исследование (определение генов HLA-DQ2/DQ8) в качестве скринингового метода диагностики целиакии, в связи с наличием данных гаплотипов у 30 % здорового населения [16,23].

Не рекомендуется использовать молекулярно-генетическое исследование (определение генов HLA-DQ2/DQ8) у пациентов с положительным титром антител к тканевой трансглутаминазе IgA, и подтвержденной с помощью биопсии целиакии или пациентам с высоким (> (10 ULN) уровнем антител к тканевой трансглутаминазе и наличием антител к эндомизию в связи с отсутствием клинической необходимости [23].

Рекомендуется выполнение молекулярно-генетического исследования (определение генов HLA-DQ2/DQ8) пациентам с неуточненным диагнозом:

- при результате патолого-анатомического исследования 1-2 стадии Marsh у серонегативных пациентов;

- при обследовании пациентов, находящихся на безглютеновой диете без выполненного протокола диагностики целиакии;

- при расхождении результатов серологического и патолого-анатомического (гистологического) исследований (в т.ч., при выявлении характерных для целиакии морфологических изменений при патолого-анатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки в отсутствие повышения уровня специфических антител в сыворотке) с целью исключения/подтверждения диагноза [16,23].

Комментарий: отсутствие генов HLA-DQ2/DQ8 у данных пациентов в 98-99 % случаев свидетельствует об отсутствии у ребенка целиакии (в т.ч. серонегативной) и определяет необходимость продолжения диагностического поиска.

Рекомендуется рассмотреть с целью исключения диагноза целиакии выполнение молекулярно - генетического исследования - определение гаплотипов HLA-DQ2/DQ8 (Определение HLA-антигенов) пациентам с подозрением на целиакию, но с маловероятным диагнозом - перед принятием решения о необходимости проведения глютеновой нагрузки [16,23].

Комментарии: отсутствие гаплотипов HLA DQ2/DQ8 делают, в 98-99 % случаев, невозможным развитие целиакии и позволяет вернуть в рацион ребенка глютен-содержащие продукты. В случае появления симптоматики на фоне нагрузки глютеном можно думать о других формах глютен-зависимых состояний (не ассоциированная с целиакией чувствительность к глютену (Non celiac gluten sensitivity) или пищевая аллергия на пшеницу).

Рекомендуется, при наличии возможности, проведение молекулярно - генетического исследования (определение генов HLA-DQ2/DQ8) родственникам первой линии родства пациента с целиакией (сибсы, родители - дети) с целью своевременной диагностики бессимптомных форм заболевания [4,16,23].

Комментарии: в случае выявления аллелей предрасположенности к целиакии у родственников рекомендовано проведение соответствующих лабораторных диагностических исследований по общим принципам (см. п.2.3). В случае выявления повышенного уровня специфических антител - выполнение комплексного обследования в соответствии с рекомендациями, представленными в разделе 2.

Прочие методы диагностики

Рекомендуется пациента с симптомами, характерными для целиакии, повышением уровня антител к тканевой трансглютаминазе IgA более, чем в 10 раз превышающим верхнюю границу нормы, диагностическом титре антител к эндомизию направить к врачу-гастроэнтерологу имеющему опыт диагностики и ведения пациентов с целиакией (Прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторные) с целью постановки диагноза [23].

Комментарий: в случае повышения уровня anti-tTG в 10 и более раз и положительном титре EMA диагноз целиакии может быть подтвержден специалистом без проведения морфологического исследования даже в отсутствии характерных симптомов заболевания. При меньшем повышении уровня антител к тканевой трансглутаминазе диагностика целиакии требует обязательного выполнения эндоскопического и гистологического исследования (см. подраздел «Инструментальные методы диагностики») согласно алгоритму 1 (см. Приложение Б).