Другие гепатиты

Острое ишемическое повреждение печени («шоковая печень», острый ишемический гепатит)

Самые частые причины ишемического гепатита включают:

• тяжелый шок (большая кровопотеря, обезвоживание, нарушение сердечного ритма, тепловой удар, травма);
• послеоперационный период;
• острый инфаркт миокарда;
• тромбоэмболия легочной артерии;
• острая аритмия;
• тампонада сердца [54].

Повреждение печени обычно манифестирует в течение 24–48 часов после клинически очевидного события, связанного с шоком или артериальной гипотензией.

При наиболее тяжелой форме ишемического гепатита уровень сывороточных аминотрансфераз может превышать 10 000 МЕ/л, характерно существенное повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), возможно развитие острой печеночной недостаточности (ОПН).

При шоке кровоток в воротной вене и насыщение печени кислородом резко снижаются. Ишемическое повреждение обычно характеризуется гепатоцеллюлярным коагуляционным некрозом, ограниченным 3-й зоной ацинуса. Эта зона представляет собой область, наиболее удаленную от кровоснабжения. Цитоплазма гепатоцитов становится отечной, эозинофильной и аморфной, в то время как ядра подвергаются лизису. По краям областей коагуляционного некроза часто можно увидеть апоптотические гепатоциты с уменьшением размеров клеток и фрагментацией ядер. В периоды реперфузии происходит инфильтрация синусоидов макрофагами и нейтрофилами. В случаях внутрипеченочной сосудистой обструкции кислородное голодание более выражено, и некроз гепатоцитов распространяется на 1-ю и 2-ю зоны ацинуса, часто со смежными мультиацинарными участками инфаркта. Также может возникать ишемическое поражение желчных протоков [55].

Недостаток кислорода приводит к гибели клеток в результате коагуляционного (литического) некроза и апоптоза. Несмотря на то что некроз и апоптоз часто рассматриваются как различные механизмы клеточной смерти, они являются общими для поздних процессов, происходящих после поступления кальция в митохондрии. Таким образом, многие клетки демонстрируют гибридные формы клеточной гибели, обозначаемые термином «некроптоз» [56]. Ишемическая гибель гепатоцитов происходит в два этапа, включая раннюю аноксию и последующее реперфузионное повреждение. Эти гепатоцеллюлярные изменения не происходят изолированно. В условиях реперфузии печени синусоидальные эндотелиальные клетки также подвергаются апоптозу и некрозу, что приводит к адгезии тромбоцитов и нейтрофилов и высвобождению многих активных веществ, которые вызывают привлечение и активацию других клеток, включая клетки Купфера и Т-лимфоциты. Активные вещества включают оксид азота (NO), активные формы кислорода, молекулы клеточной адгезии (ICAM-1), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), другие цитокины, активированный комплемент, лизосомальные протеазы, кальпаины, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и гамма-интерферон. NO, вырабатываемый в синусоидальных эндотелиальных клетках, в норме регулирует кровообращение в печени, но его выработка снижается, когда эти клетки подвергаются дегенерации. Активные формы кислорода играют ключевую роль в активации клеток Купфера и высвобождении ФНО-α многими типами клеток. ФНО-α индуцирует высвобождение цитокинов и хемокинов и экспрессию молекул адгезии эндотелия, которые вызывают накопление и активацию нейтрофилов, усугубляя локальное повреждение гепатоцитов [57, 58]. В дополнение к прямому повреждению паренхимы печени воздействие шока на другие системы органов может оказывать вторичное воздействие на печень. Например, при ишемии кишечника эндотоксин и бактерии попадают в портальный кровоток, запуская механизмы врожденного иммунитета. 

Застойная сердечная недостаточность (застойная гепатопатия, кардиальный фиброз печени)

У пациентов с правосторонней сердечной недостаточностью, повышенным давлением в правом предсердии или правом желудочке или перикардитом может наблюдаться венозный застой в печени. У части пациентов может развиваться кардиальный фиброз печени, характеризующийся легким или умеренным синусоидальным фиброзом и гепатоцеллюлярной атрофией 3-й зоны ацинуса. Фиброз развивается неравномерно, преимущественно в областях, где нарушен кровоток в печеночных венах [59]. Механизм фиброгенеза, по всей видимости, включает повреждение печеночных вен с тромбозом или без него в условиях застоя крови. Это приводит к венозной окклюзии, переполнению синусоидов и гепатоцеллюлярному некрозу [60]. Также могут возникать незначительные повреждения желчных протоков, вероятно, в результате ишемии, которые имитируют различные заболевания желчевыводящих путей [61]. 

IV. Криптогенный хронический гепатит

Само понятие криптогенного гепатита предполагает отсутствие этиологического фактора, который остался невыявленным после тщательного и всестороннего обследования пациента с применением всех доступных методов диагностики. Повреждение печени обычно имеет хронический характер. У пациентов встречаются: хроническое воспаление, активация звездчатых клеток, окислительный стресс, нарушение регенерации гепатоцитов. Заболевание может прогрессировать до ЦП с риском развития гепатоцеллюлярного рака [62].  

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

I. Реактивный гепатит

Повреждение печени, развивающееся при заболеваниях органов пищеварения

Повреждение печени при воспалительных заболеваниях кишечника

Различные гепатобилиарные нарушения были обнаружены в 54,2% случаев у пациентов с БК и в 55,9% случаев у пациентов с ЯК [63]. Среди них чаще всего встречается ПСХ (2–8% пациентов), реже — АИГ, частота реактивного гепатита, по-видимому, варьирует и зависит от активности и степени обострения ВЗК. Помимо этого, терапия основного заболевания приводит к развитию лекарственного поражения печени, которое рассматривается в отдельных клинических рекомендациях. Так, на фоне биологической терапии у 22,2% пациентов с ВЗК наблюдается повышение активности аминотрансфераз [64].

Частоту реактивного гепатита при ВЗК оценить достаточно сложно. Это связано с отсутствием стандартизированных критериев диагностики, часто бессимптомным течением заболевания, недостаточным количеством данных и информации в опубликованных исследованиях и сложности диагностики и дифференциальной диагностики. Больше всего внимания в исследованиях уделяется ПСХ и АИГ как наиболее часто регистрируемым поражениям печени при ВЗК; эти состояния не рассматриваются в данных клинических рекомендациях. Косвенно о поражении печени у пациентов с ВЗК можно судить по исследованиям, в которых оценивали активность аминотрансфераз в зависимости от степени активности ВЗК. Однако их повышение не всегда означает развитие реактивного гепатита и не обязательно коррелирует с воспалением в печени [65, 66]. Повышение активности сывороточных АЛТ и АСТ < 2 верхних границ нормы (ВГН) наблюдается у 15–40% взрослых с ВЗК, а их повышение > 2 ВГН — у 5% пациентов [67]. В педиатрической практике повышение активности АЛТ и АСТ встречается у 52% пациентов. В других исследованиях сообщается о повышении хотя бы одного из печеночных ферментов у 40–60% детей с ВЗК [68].

При недавно диагностированной БК повышение показателей состояния печени (печеночной панели) было независимым фактором риска развития осложненного течения заболевания [69].

Примерно у 5–10% пациентов с ВЗК, дебютировавшим в детстве, есть или разовьется ПСХ [70–72]. И наоборот, у детей без ВЗК на момент установления диагноза ПСХ, вероятно, разовьется ВЗК в последующие годы. Существует уникальный фенотип ВЗК — это ПСХ с ВЗК (ПСХ — ВЗК), который характеризуется преобладающим поражением толстой кишки с панколитом, слабовыраженным поражением ректального отдела и ретроградным илеитом [4, 70, 73, 74]. У 60% детей с ПСХ — ВЗК оба заболевания были диагностированы одновременно. У 26% пациентов ПСХ был диагностирован после обнаружения ВЗК, а у 14% ВЗК был диагностирован после выявления ПСХ [75]. У 30–60% детей с ПСХ имеются признаки АИГ [75, 76].

Такие отдаленные осложнения, как ЦП, злокачественные новообразования печени и толстой кишки, могут проявиться в молодом возрасте. Дети и подростки с ПСХ — ВЗК, начавшимся в детстве, имеют высокий риск с неопределенными исходами, включая инвалидность и влияние на работу и (или) образование [70].

Таким образом, более 2/3 детей с ПСХ имеют или будут иметь ВЗК, чаще всего — ЯК. Данные Консорциума по ПСХ у детей выявили более медленное прогрессирование гепатобилиарных осложнений и в целом более благоприятные результаты лечения у пациентов с ПСХ — ВЗК по сравнению с пациентами с одним только ПСХ [76].

Повреждение печени при заболеваниях панкреатобилиарной зоны (желчнокаменная болезнь, холангит, холецистит, панкреатит)

В метаанализе, который был посвящен изучению распространенности тяжелых гепатоцеллюлярных поражений у пациентов с холедохолитиазом, было показано, что примерно у 1/3, а в некоторых случаях — у половины пациентов с холедохолитиазом уровень АЛТ или АСТ превышает 500 МЕ/л, иногда > 1000 МЕ/л [77].

До 15% пациентов с ЖКБ страдают холедохолитиазом, при этом почти у 10% он не выявляется до операции. Клинически холедохолитиаз чаще всего проявляется билиарным панкреатитом, при этом средний уровень АСТ в 7,2 раза и АЛТ в 7,8 раз выше, чем у пациентов без холедохолитиаза [78].

Холедохолитиаз, как правило, вызывает повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) непропорционально по отношению к АСТ и АЛТ, однако описаны случаи изолированного повышения уровней АСТ и АЛТ > 1000 МЕ/л. Надлежащее лечение ЖКБ приводит к нормализации показателей состояния печени [13, 79].

У 50–60% пациентов с панкреатитом повышена активность аминотрансфераз и уровень билирубина в сыворотке крови, у 40% пациентов повышена активность ЩФ [80].

При хроническом панкреатите морфологические изменения в печени часто соответствуют хроническому портальному гепатиту и стеатозу. Гепатомегалия наблюдается у 30–50% пациентов, а изменение показателей состояния печени — у 60–80% пациентов [80].

Частой причиной гипераминотрансфераземии служит острое заболевание поджелудочной железы на фоне панкреатобилиарного литиаза [81].

Повреждение печени при целиакии

Различные изменения со стороны печени при целиакии наблюдаются достаточно часто. В систематическом обзоре и метаанализе показано, что при отсутствии лечения целиакии повышение активности сывороточных аминотрансфераз выявляется в 21,4% случаев [82]. По другим данным, повышение активности сывороточных аминотрансфераз регистрируется у 40% пациентов на момент установления диагноза целиакии подчас как единственное проявление заболевания [83]. Примерно в половине случаев гиперферментемия обусловлена реактивным гепатитом; на фоне аглютеновой диеты у 86,4% пациентов наблюдается нормализация показателей состояния печени [82]. В крупном исследовании показано, что при целиакии вообще повышен риск различных типов повреждения печени: острого гепатита (относительный риск (ОР) 5,21), хронического гепатита (без уточнения этиологии) (ОР 5,84), ПСХ (ОР 4,46), жировой дистрофии печени (ОР 6,06), печеночной недостаточности (ОР 3,30), ЦП или тяжелого фиброза печени (ОР 2,23), ПБХ (ОР 10,16). Повышенной частоты трансплантации печени (ТП) среди пациентов с целиакией не отмечено [84]. Результаты когортного исследования с медианным периодом наблюдения 16 лет также показали значительное повышение риска развития какого-либо хронического заболевания печени при целиакии (уровень заболеваемости в когорте лиц с целиакией — 79,4 на 100 000 человеко-лет против 39,5 в контрольной когорте). Риск повышается с момента постановки диагноза и сохраняется на протяжении более 25 лет. Отмечен повышенный риск развития аутоиммунных заболеваний печени (ОР 4,86), НАЖБП (ОР 2,54), алкогольной болезни печени (АБП) (ОР 1,51). ОР развития ЦП составил 1,60. В ходе наблюдения у пациентов с целиакией в 1,54 раза чаще развивались тяжелые осложнения, связанные с заболеванием печени [85].