1.9. Лечебная тактика
1.9.1. Препараты прямого противовирусного действия (С.Н.Авдеев)
К препаратам прямого противовирусного действия, которые могут быть использованы при лечении COVID-19 относятся: фавипиравир, ремдесивир, молнупиравир и нирматрелвир+ритонавир.
Фавипиравир
Фавипиравир – синтетический противовирусный препарат, селективный ингибитор РНК-полимеразы, активный в отношении РНК-содержащих вирусов. Фавипиравир в таблетированной форме может применяться как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Фавипиравир в формах для парентерального применения может использоваться только в стационарных условиях.
В Российском РКИ Фавипиравир продемонстрировал быстрый противовирусный ответ против SARSCoV-2 [1]. Доля пациентов с отрицательной ПЦР на 5-й день при терапии фавипиравиром была в два раза выше, чем в контрольной группе (р<0,05). Новых проблем безопасности, связанных с фавипиравиром, не возникало, поскольку все побочные реакции были легкой и средней степени тяжести [1].
В клинических исследованиях был продемонстрирован благоприятный профиль безопасности фавипиравира для парентерального введения (частота нежелательных явлений у пациентов, получавших фавипиравир в клинических исследованиях, не отличалась от таковой в группе стандартной терапии) и высокая эффективность в отношении улучшения клинического статуса, в том числе у пациентов имеющих высокий риск тяжелого течения заболевания: пациенты старше 65 лет, пациенты с сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания сердечно-сосудистой системы) [2].
Ремдесивир
Активный метаболит ремдесивира выступает в качестве аналога аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНКцепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК. Применение препарата возможно только в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь в стационарных условиях (препарат вводится только внутривенно).
В стационарных условиях рекомендуется применение ремдесивира в виде пятидневного общего курса по 200 мг внутривенно в первый день, затем по 100 мг внутривенно в каждый последующий день перед выпиской в течение максимум четырех дополнительных дней [3]. В исследовании CATCOtrial ремдесивир ассоциировался с небольшим, но значимым снижением частоты перехода на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ): 8,0% пациентов, получавших ремдесивир, нуждались в ИВЛ во время госпитализации по сравнению с 15% пациентов, получавших стандартную помощь в то время [4]. Исследование SOLIDARITY показало небольшое, но статистически значимое замедление прогрессирования заболевания и снижение смертности у пациентов, которым не проводилась ИВЛ; те, которым требовалась ИВЛ, не показали различий при лечении ремдесивиром или плацебо [5].
Учитывая благоприятный профиль безопасности препарата (частота нежелательных явлений у пациентов, получавших ремдесивир в клинических исследованиях, не отличалась от таковой в группе стандартной терапии), а также данные по его эффективности, ремдесивир может рассматриваться как препарат выбора для пациентов с повышенной активностью трансаминаз на начало лечения)
Молнупиравир
Молнупиравир является низкомолекулярным рибонуклеозидным пролекарством Nгидроксицитидина (NHC). После приема молнупиравира NHC фосфорилируется до трифосфата NHC, который встраивается в вирусную РНК с помощью РНК-полимеразы, создавая ошибки в вирусном геноме путем включения гуанозина или аденозина в цепь РНК. С каждым циклом репликации вируса мутации накапливаются, что в конечном итоге делает вирус SARS-CoV-2 неинфекционным и неспособным к репликации.
В исследовании 3-й фазы (NCT04575597) с участием 1433 пациентов было установлено, что у пациентов в группе, получавших молнупиравир (n=716) в дозе 800 мг (четыре капсулы по 200 мг) каждые 12 часов в течение 5 дней, достоверно установлено снижение риска госпитализации или смерти по сравнению с группой плацебо [6]. Препарат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности: соотношение пациентов, которые имели хотя бы одно нежелательное явление, было сходным в двух группах (30,4% в группе молнупиравира и 33,0% в группе плацебо).
В Российской Федерации молнупиравир зарегистрирован для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии. Лечение молнупиравиром должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.
Нирматрелвир+ритонавир
В основе механизма действия препарата нирматрелвира лежит блокирование активности протеазы SARS-CoV-2-3CL и предотвращение репликации вируса. Ритонавир выступает в качестве фармакокинетического бустера, помогает замедлить метаболизм или распад нирматрелвира с целью сохранения его активности в течение более длительного времени и в более высоких концентрациях.
Финальные данные клинического исследования фазы 2/3 у пациентов высокого риска показали, что препарат нирматрелвир+ритонавир снижает риск госпитализации и смерти на 89% (в течение 3 дней от появления симптомов) и на 88% (в течение 5 дней от появления симптомов) по сравнению с плацебо [7]. Не было зарегистрировано случаев смерти по сравнению с плацебо у не госпитализированных пациентов высокого риска с COVID-19. Препарат одобрен для экстренного применения Европейским медицинским агентством и FDA у пациентов с COVID-19 начиная с возраста 12 лет и массой тела не менее 40 кг.
В Российской Федерации нирматрелвир+ритонавир показан для лечения COVID-19 легкого и средне-тяжелого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до более тяжелого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии. Лечение лекарственным препаратом, содержащим нирматрелвир+ритонавир, должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.