1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Выявлено более 40 патогенных вариантов гена TK2 (16q21) [2, 10], большинство из которых являются миссенс-вариантами (70 %) и приводят к нарушению функции белкового продукта TK2 [3].
Вероятно, диапазон описанных фенотипов (от инфантильной до взрослой формы) можно объяснить разным уровнем остаточной активности тимидинкиназы [4].
Учитывая крайне редкую встречаемость заболевания, нельзя утверждать о четкой корреляции генотип-фенотип, однако, описаны следующие наблюдения: патогенный вариант p.Arg130Trp вероятно связан с более тяжелым фенотипом с поражением ЦНС в первые месяцы жизни [5]; вариант p.Lys202del был ассоциирован со взрослой формой TK2-миопатии [2].
Фермент тимидинкиназа 2 (кодируемый ядерным геном TK2) — первый фермент в пути утилизации дезоксипиримидинов в митохондриях. Фермент катализирует превращение нуклеозидов дезоксицитидина и тимидина в нуклеозид-монофосфаты, которые затем фосфорилируются с образованием дезоксинуклеозид трифосфатов. Последние необходимы для поддержания пула нуклеотидов, используемых для репликации митохондриальной ДНК (мтДНК). Истощение и множественные делеции митохондриальной ДНК приводят к нарушению работы комплексов дыхательной цепи митохондрий, участвующих в окислительном фосфорилировании [6, 7].