3.2.2.2. Антагонисты эндотелиновых рецепторов
Эндотелин-1 (ЭТ-1) — пептид эндотелиального происхождения, вызывающий вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, активацию синтеза белков внеклеточного матрикса фибробластами при связывании с рецепторами типа А (ЭТА) [169]. Воздействие ЭТ-1 на рецепторы типа В (ЭТВ) эндотелиальных клеток за счет усиления клиренса в легких и посредством увеличения продукции NО и ПЦ стимулирует вазодилатацию. В настоящее время доказано, что клиническая эффективность АЭР при селективной блокаде ЭТА-рецепторов или неселективной блокаде рецепторов обоих типов является сопоставимой, а различия определяются фармакокинетическими особенностями препаратов [6, 15, 16, 170]. В Российской Федерации для лечения ЛАГ одобрены три АЭР: селективный антагонист ЭТА-рецепторов амбризентан**, неселективные АЭР бозентан** и мацитентан** (таблица А3.1 (Приложение А3)) [15].
Рекомендуется ежемесячное определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови на фоне приема антагонистов эндотелиновых рецепторов (АТХ Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии) [6, 15, 16, 169].
РКО IB
Рекомендуется исследование уровня общего гемоглобина в крови у пациентов с ЛАГ, получающих АЭР [6, 170].
РКО IB
Комментарий. До начала лечения и в ходе динамического наблюдения рекомендуется ежемесячное определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови с учетом риска гепатотоксичности и общего (клинического) анализа крови в связи с вероятностью снижения уровня гемоглобина.
Рекомендуется адекватная контрацепция у всех пациенток с ЛАГ, получающих АЭР [6, 12, 15, 16].
РКО IB
Комментарий. АЭР обладают тератогенным действием и противопоказаны во время беременности [6, 15]. При назначении бозентана** необходимо применение двойной контрацепции в связи с межлекарственным взаимодействием препарата с гормональными контрацептивами системного действия [12, 16].
Амбризентан** — несульфонамидный селективный антагонист ЭТА -рецепторов в двух плацебо-контролируемых РКИ ARIES-1 и ARIES-2 доказал эффективность у пациентов ЛАГ в отношении симптомов, улучшения переносимости физической нагрузки и параметров гемодинамики, увеличения времени до клинического ухудшения [49, 170]. В РКИ подтверждена эффективность препарата у пациентов с ИЛАГ, НЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с СтЗСТ, имеющих II–III ФК (ВОЗ). При назначении амбризентана** в суточной дозе 5 и 10 мг отмечалось увеличение частоты периферических отеков при низкой вероятности повышения уровня печеночных трансаминаз (0,8–3%) [12, 169, 170].
Рекомендовано назначение амбризентана** пациентам ЛАГ для улучшения переносимости физической нагрузки и замедления прогрессирования клинических симптомов [6, 15, 16].
Для пациентов II–III ФК.
EОК IA
Для пациентов IV ФК.
ЕОК IIbC
Бозентан** — неселективный АЭР, блокирующий рецепторы эндотелина типов А и В, доказал улучшение переносимости физической нагрузки, ФК (ВОЗ), показателей гемодинамики и увеличение времени до клинического ухудшения в шести РКИ (Study-351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY, COMPASS-2) у пациентов с ИЛАГ, ЛАГ-СтЗСТ, синдромом Эйзенменгера [6, 16, 171]. Бозентан** у взрослых назначается в дозе 62,5 мг два раза в сутки с последующим увеличением дозы до 125 мг два раза в день через 4 недели после контроля лабораторных тестов. Дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз может наблюдаться у 10% пациентов (обратимое после снижения дозы или прекращения лечения), что требует тщательного ежемесячного контроля печеночных тестов — определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови [172]. В качестве наиболее вероятного механизма повышения уровня печеночных ферментов рассматривают ингибирование транспорта желчных солей [174]. На фоне приема бозентана** может снижаться уровень гемоглобина, развиваются периферические отеки.
Следует учитывать широкий спектр межлекарственных взаимодействий бозентана** с препаратами, которые метаболизируются в печени с участием системы цитохромов CYP3A4 и CYP2C9. На фоне приема бозентана** снижается эффективность гормональных контрацептивов системного действия, что требует применения двойных методов контрацепции, и варфарина**. Совместное использование бозентана** и силденафила приводит к снижению концентрации последнего на 50% с увеличением концентрации бозентана** на 50%, что увеличивает риск гепатотоксичности [172].
Рекомендуется назначение бозентана** пациентам с ИЛАГ, ЛАГ на фоне СтЗСТ, синдромом Эйзенменгера для улучшения переносимости физических нагрузок и снижения частоты госпитализаций по причине ухудшения ЛАГ [6, 15, 16].
Для пациентов II–III ФК.
EОК IA
Для пациентов IV ФК.
ЕОК IIbC
Рекомендуется использовать двойной метод контрацепции на фоне приема бозентана** для предупреждения беременности [12, 15].
РКО IС
Мацитентан** — неселективный АЭР с высокой тканевой специфичностью способствует улучшению переносимости физических нагрузок и снижает риск заболеваемости/смертности пациентов ЛАГ при оценке комбинированной конечной точки, включающей время до наступления первого события прогрессирования ЛАГ (клиническое ухудшение, атриосептостомия, трансплантация легких, потребность в назначении парентеральных аналогов простациклина или смертности от любых причин по результатам длительного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ SERAPHIN [50]. У пациентов ЛАГ выявлено достоверное снижение ЛСС и повышение СИ, доказана эффективность терапии мацитентаном** независимо от предшествующей ЛАГ-специфической терапии ИФДЭ-5 или ингаляционными простаноидами.