Ph-негативные миелопролиферативные новообразования

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Первичный миелофиброз (ПМФ), истинная полицитемия (ИП) и эссенциальная тромбоцитемии (ЭТ) – группа гетерогенных заболеваний системы кроветворения, известных под общим названием «Ph – негативные миелопролиферативные новообразования» (МПН) [1-5]. МПН представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки, характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, сопровождаются изменением показателей периферической крови [1–6].

Истинная полицитемия (ИП) — клональное МПН, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз), увеличением количества эритроцитов и повышением концентрации гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов цитокиновой регуляции. Почти все больные являются носителями мутации V617F в гене JAK2 или другой функционально сходной мутации.

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — клональное МПН с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризуется повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в крови (>450×10⁹/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений.

Первичный миелофиброз (ПМФ) - морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза. Выделяют миелофиброз первичный (ПМФ) и возникший в результате прогрессирования/трансформации ИП или ЭТ. Первичный миелофиброз возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией вследствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом (состояние, которое характеризуется лейкоцитозом, сдвигом лейкоцитарной формулы до бластных клеток, появлением в крови эритробластов), прогрессированием с исходом в острый миелоидный лейкоз, невысокой выживаемостью. Вторичный миелофиброз возникает при прогрессировании/трансформации ИП или ЭТ.

Миелопролиферативное новообразование неклассифицированное (МПНн). Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения 5 издания (ВОЗ) 2024 г. [6], данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (по трепанобиоптату костного мозга) признаков МПН, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Ph-негативных МПН. Чаще всего эту категорию используют на ранних стадиях заболевания (манифестация) при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными; на стадии фиброза стромы костного мозга/остеосклероза при исключении миелодиспластических синдромов или заболевания из группы МДС/МПН с фиброзом стромы; в фазе акселерации (10-19%) бластных клеток в костном мозге или крови; бластном кризе (БК) установленного ранее МПН; в случаях сочетания МПН с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологической формы. МПНн не диагностируется при малом для диагностики объеме трепанобиоптата костного мозга, отсутствии предоставленных врачами анамнестических, клинических, лабораторных данных, проведении предшествующей терапии цитостатическими препаратами или колониестимулирующими факторами, наличии реарранжировок генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, выявлении химерного гена BCR::ABL1 [6].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология МПН до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, при которой предрасположенность к нему реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к возникновению клона с накоплением дальнейших генетических событий, что сопровождается клональной эволюцией [5, 6].

Мутации в гене JAK2 возникают на уровне гемопоэтических стволовых клеток (клетки-предшественники) [7]. Мутация в 14 экзоне гена JAK2 (JAK2 V617F) выявляется более чем у 90% пациентов с ИП и у 60% с ЭТ или МФ [8, 9]. Мутации в 12 экзоне гена JAK2 были описаны у 2–3% пациентов с ИП, причем ведущим морфологическим признаком является пролиферация эритроидного ростка [10].

Мутации в гене, кодирующем рецептор тромбопоэтина (MPL W515L/K), наблюдаются примерно у 5–8% всех пациентов с МФ и у 1–4% с ЭТ [11].

Мутации в 9 экзоне гена CALR наблюдаются примерно у 20–35% всех пациентов с ЭТ и МФ, что составляет 60–80% случаев JAK2/MPL-негативных ЭТ и МФ [11-13]. Наиболее частыми вариантами мутаций в гене CALR являются делеции 52 пар оснований (тип 1) и вставки 5 пар оснований (тип 2). Отмечено, что мутации в гене CALR 1-го типа чаще встречаются у пациентов с ПМФ, а мутации в гене CALR 2-го типа преимущественно связаны с ЭТ [14].

Мутации в генах, которые участвуют в передаче сигнала (CBL и LNK/SH2B3), модификации хроматина (TET2, EZH2, IDH1/2, ASXL1 и DNM3TA), сплайсинге РНК (SF3B1, SRSF2 и U2AF1) и супрессии опухолей (ген TP53) также могут быть выявлены у пациентов с МПН [15].

Тройной негативный вариант, предполагающий отсутствие мутаций в генах JAK2, CALR, MPL, встречается примерно у 10% пациентов с ПМФ и является прогностически неблагоприятным [15].

У больных ПМФ с мутациями в гене CALR показатели общей выживаемости (ОВ) лучше, в сравнении с пациентами, у которых определяются мутации JAK2 V617F или MPL W515L/K. Медиана выживаемости была значительно выше у пациентов с мутацией типа 1, чем с типом 2 [14]. Медиана ОВ составила 18 лет у пациентов с мутациями в гене CALR, 9 лет -  с мутацией JAK2 V617F или мутацией MPL W515L/K, 3 года – у больных с тройным негативным статусом [17]. В многофакторном анализе, с поправкой на возраст, мутации в гене CALR сохранили свою значимость по сравнению с мутацией JAK2 V617F (р = 0,019) или тройным негативным статусом (р <0,001). Десятилетняя кумулятивная частота прогрессирования с развитием БК также была ниже (9%) у пациентов с мутациями в гене CALR по сравнению с 19% у больных с мутацией JAK2 V617F, 17% - с мутацией MPL W515L/K и 34% - с тройным негативным заболеванием [17]. У больных ПМФ с мутациями в гене MPL отмечается низкий уровень гемоглобина при постановке диагноза и высокий риск развития трансфузионной зависимости [18].

Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53, IDH1, IDH2, U2AF1 считаются мутациями высокого молекулярного риска, связаны с худшей ОВ и выживаемостью без БК [19]. Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, U2AF1, RAS определяют прогноз в отношении ОВ, тогда как мутации в генах ASXL1, SRSF2, TET2, TP53, IDH1/2 являются предикторами риска БК у пациентов с ПМФ [18]. Медиана ОВ у пациентов с хотя бы одной мутацией в прогностически значимых генах (ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1, IDH2) по сравнению с больными, у которых мутации не определяются ни в одном из этих генов, составила 81 против 148 месяцев (р <0,0001) [20]. Однако изолированные мутации в гене ASXL1 сохраняли свою прогностическую значимость после учета факторов прогноза, включенных в индексы IPSS, DIPSS, DIPSS plus. На показатели ОВ и выживаемости без лейкоза оказывает влияние число выявленных мутаций. Медиана ОВ составила 3 года у пациентов с двумя или более мутациями высокого молекулярного риска по сравнению с 7 и 12 годами у больных с одной мутацией и без мутаций соответственно. Выживаемость без лейкоза была равна 7, 11 лет и 27 лет соответственно [21].

У пациентов с пост-ИП и пост-ЭТ МФ прогностическое значение мутаций в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53, IDH1, IDH2, U2AF1, за исключением мутации в гене SRSF2, не установлено [22].

ИП с мутацией в экзоне 12 JAK2 характеризуется более высокой концентрацией гемоглобина, а также низким числом тромбоцитов, лейкоцитов ко времени постановки диагноза по сравнению с ИП с мутацией JAK2 V617F. Риски тромботических осложнений, прогрессирования с развитием пост-ИП МФ, БК не зависят от молекулярного статуса пациента.  Однако число летальных исходов значительно выше у пациентов с мутацией JAK2 V617F [23].

ЭТ с мутациями в гене CALR характеризуется более молодым возрастом, преобладанием мужчин, высоким количеством тромбоцитов, низкой концентрацией гемоглобина, меньшим числом лейкоцитов и меньшим риском развития тромботических осложнений, чем ЭТ с мутацией в гене JAK2. В то же время наличие мутаций в гене MPL может быть связано с высоким риском трансформации в пост-ЭТ МФ. У больных ЭТ с мутациями в гене CALR по сравнению с мутациями в гене MPL отмечается низкий риск тромботических осложнений, при аналогичных уровнях гемоглобина, количестве лейкоцитов и тромбоцитов. Мутации в гене CALR не влияют на риск тромботических осложнений, показатели ОВ, прогрессирование заболевания с развитием пост-ЭТ МФ или БК [24].