Ph-негативные миелопролиферативные новообразования

7.2 Тромбогеморрагические осложнения и их лечение у пациентов МПН

Тромбозы, тромбоэмболии и кровотечения являются наиболее типичными осложнениями МПН. Тромботические осложнения включают следующие:

• инсульт/транзиторные ишемические атаки;
• окклюзии артерии или вен сетчатки;
• нарушения проходимости коронарных артерий;
• эмболия легочной артерии;
• тромбоз глубоких вен;
• эритромелалгия.

Факторы риска (связанные с пациентом):

• возраст >60 лет;
• тромбозы в анамнезе;
• уровень тромбоцитов ≥1500×10⁹/л;
• избыточная масса тела;
• наличие сердечно-сосудистых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия);
• курение
• наличие тромбофилических факторов риска (мутации (полиморфизмы) в гене протромбина, факторе V типа Лейден, антифосфолипидные антитела) [46].

Факторы риска (специфичные для МПН):

• биохимические и функциональные нарушения тромбоцитов,
• повышение числа лейкоцитов и их активация,
• наличие мутации JAK2 V617F или другого маркера клональности [116].

Кровотечения наблюдаются при любом числе тромбоцитов, но особенно часто при тромбоцитозе (>1000×10⁹/л). Прием НПВП, в первую очередь #ацетилсалициловой кислоты**, повышает рис кровотечений [118].

Приобретенный синдром Виллебранда — нечастое осложнение МПН. Характерны выраженный тромбоцитоз, нормальное или удлиненное время кровотечения, нормальная концентрация фактора VIII и фактора Виллебранда при сниженной ристоцетин-кофакторной активности, снижение способности тромбоцитов к связыванию с коллагеном. Кроме того, в крови уменьшается количество высокомолекулярных олигомеров фактора Виллебранда вплоть до их исчезновения, что можно ошибочно принять за II тип болезни Виллебранда. Дефицит высокомолекулярных олигомеров фактора Виллебранда — основная причина кровоточивости, причем чем выше концентрация тромбоцитов, тем меньше в крови высокомолекулярных олигомеров и тем выше риск кровотечений [117]. Предполагается, что терапия и снижение числа тромбоцитов уменьшают риск тромбозов при МПН. Профилактика тромбообразования с помощью антиагрегантов, кроме гепарина показана всем больным МПН [1, 2, 37, 100, 116]. Привлекательной перспективой для уменьшения риска тромбозов является использование ингибиторов янус-ассоциированной киназы (JAK), в частности руксолитиниба**. В 2 проведенных клинических исследованиях (COMFORT-I и COMFORT-II) руксолитиниб** значимо снижал число лейкоцитов и тромбоцитов с одновременным умеренным снижением аллельной нагрузки JAK2 V617F [97, 98]. Вторичная профилактика (после уже случившегося тромбоза) сводится к нормализации показателей крови, показателей системы свертывания и назначению по показаниям прямых и непрямых антикоагулянтов под контролем системы свертывания [116].

7.3 Миелопролиферативные новообразования и инсульт

Инсульт – важнейшая медико-социальная проблема современности, в 88% случаев представленная ишемическими формами нарушения мозгового кровообращения (НМК). Высокая распространенность инсульта среди пациентов с МПН по разным данным колеблется от 5% до 20%. Кроме того, более ранний дебют НМК, чаще у молодых пациентов (медиана возраста 49 лет) диктует необходимость мероприятий по превентивной диагностике и первичной профилактике уже на самых ранних, начальных этапах гематологического заболевания [116, 121].

Клиника нарушения мозгового кровообращения

 Ишемические НМК у пациентов с МПН отличаются выраженной гетерогенностью с точки зрения их генеза. В качестве причины ишемических НМК могут выступать:

• атеротромботическая окклюзия одной из ветвей магистральных артерий головного мозга с формированием инфарктов в области компрометированной васкуляризации и соответствующим неврологическим дефицитом;
• артериальная гипертония с развитием на ее фоне артериолосклероза внутримозговых артерий, приводящих к лакунарному инсульту или нарушениям системной гемодинамики с реализацией в гемодинамический инсульт;
• кардиоэмболический подтип поражения головного мозга при сопутствующей патологии сердца.

В подавляющем числе наблюдений инсульт при МПН развивается по типу гемореологической микроокклюзии в результате смещения соотношения форменных элементов крови и плазмы (гематокрит), а также изменения кровотока в интрацеребральных артериях с последующей ишемизацией головного мозга. Нередко корковая локализация очагов в системе каротидного бассейна в зонах смежного кровоснабжения протекает бессимптомно – по типу «немых» инфарктов [120, 121]. Транзиторные ишемические атаки реализуются в этих же сосудистых системах по аналогичным механизмам, но ограничены 24-часовым временным интервалом и отсутствием инфаркта мозга при нейровизуализации [123-125].

У пациентов с МПН нередки и нарушения венозного кровообращения – церебральные венозные тромбозы, тромбозы венозных синусов с классическими проявлениями [124-126].

Инсульт может быть первым клиническим проявлением основного гематологического заболевания [125, 126]. Однако чаще всего церебральные симптомы (цефалгия, головокружение, тошнота, чувствительные и/или двигательные нарушения) могут маскироваться общей астенизацией пациентов с МПН и своевременно не распознаются.

Ангионейровизуализационные характеристики

Особенность нейровизуализации у пациентов гематологического профиля определяется преимущественной субкортикальной локализацией очаговых изменений и относительно высокой частотой так называемых «немых» инфарктов головного мозга (covert stroke), помимо симптомных НМК. Развитие очаговых изменений сосудистого генеза в веществе головного мозга ассоциировано со снижением перфузии (недостаточный кровоток) и предрасполагает к когнитивной дисфункции, которая также расценивается как хроническая цереброваскулярная патология.

Патогенетическая терапия

При развитии острого НМК основными стратегическими направлениями являются реперфузия и нейропротекция. К реперфузионным методикам, имеющим своей целью восстановление или усиление кровотока по сосудам в области повреждения, относятся: антитромботическая гемокоррекция, а также ангиохирургические методы вмешательства. Антитромботическая гемокоррекция включает внутривенное введение лекарственных препаратов для тромболитической терапии при отсутствии противопоказаний, нормализацию гемореологических и гемостатических свойств и антитромботического резерва сосудистой стенки с помощью антитромботических средств, антиагрегантов, кроме гепарина, гемодилюции. К ангиохирургическим методам относятся – каротидная эндартерэктомия, транслюминальная баллонная ангиопластика с внутренней/наружной сонной артерии со стентированием, локальная эндоваскулярная трансартериальная тромбоэкстракция, тромболитическая терапия с последующими эндоваскулярными вмешательствами (Локальный эндоваскулярный трансартериальный тромболизис).

Нейропротекция — это любые методы защиты головного мозга от гибели в результате ишемии (нейронопротекция, глиопротекция, васкулопротекция).

Тактика ведения больных

Если у пациента с МПН присутствует любой из нижеперечисленных симптомов: 

• головная боль,
• головокружение,
• онемение и/или слабость в руке и ноге,
• преходящие нарушения зрения,
• нарушения сознания.

рекомендуется следующий алгоритм комплексного обследования:

• прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный в профильном учреждении, выполнение магнитно-резонансной томографии головного мозга в режимах Т2, Т2 FLAIR, T1, T2*/SWI, DWI, при подозрении на диссекцию - T1 fs и 3D-TOF компьютерно-томографическая ангиография сосудов головного мозга;
• дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока с оценкой наличия и степени атеросклеротического поражения;
• электроэнцефалография;
• суточное мониторирование артериального давления;
• ЭХО-КГ, при подозрении на наличие открытого овального окна – выполнение ультразвуковой допплерографии транскраниальная артерий методом мониторирования методом микроэмболодетекции для диагностики шунта справа налево.

Риск развития НМК у пациентов с МПН резко возрастает при наличии одного или нескольких из нижеперечисленных факторов: