только для медицинских специалистов

Раздел 3 / 10

Страница 18 / 36

Ph-негативные миелопролиферативные новообразования

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

Комментарии: выбор препарата первой линии определяется возрастом (назначение #интерферона альфа-2b** по 0,5-5 млн МЕ п/к 3-5 раз в неделю, подкожное введение лекарственного препарата, длительно, предпочтительно молодым пациентам [53, 54, 59, 137, 138, 139]); сопутствующей патологией (#интерферон альфа-2b** следует назначать с осторожностью при аутоиммунных заболеваниях, эпилепсии, депрессии, гидроксикарбамид** следует назначать с осторожностью при базалиоме, катаракте); гидроксикарбамид** противопоказан при беременности (за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск использования препарата), руксолитиниб** зарегистрирован для назначения при резистентности или непереносимости гидроксикарбамида**, возможно назначение по индивидуальным показаниям при резистентности или непереносимости препаратов #интерферона-альфа-2b**, тромботических и/или геморрагических осложнениях, синдроме портальной гипертензии, синдроме Бадда-Киари (Приложение А3, таблица 1) [77].

В настоящее время хорошо известно, что #интерферон альфа-2b** может контролировать уровень гематокрита, размеры селезенки и симптомы опухолевой интоксикации у большинства пациентов с ИП. Терапия #пэгинтерфероном альфа-2b** в дозировке 0,5 мкг/кг (35 мкг/нед) 1 раз в неделю, подкожное введение лекарственного препарата, позволяет получить гематологические ремиссии в 80% наблюдений, а также снижение аллельной нагрузки JAK2V617F (полная молекулярная ремиссия 5-10%) [58, 60, 137, 138, 140]. Однако широкое применение интерферонов ограничивается плохой переносимостью. Побочные эффекты были зарегистрированы у 96% пациентов, 22% прекратили лечение по причине нежелательных явлений.

В клиническом исследовании 3 фазы руксолитиниб** показал преимущество в сравнении с гидроксикарбамидом** у больных ИП с непереносимостью или резистентностью к гидроксикарбамиду** [61, 76, 77]. Контроль гематокрита составляет 60% для руксолитиниба** против 20% для гидроксикарбамида**. Контроль над размерами селезенки и конституциональными симптомами был лучше при использовании руксолитиниба**.

Терапия бусульфаном** эффективна у пациентов с ИП. У 65 пациентов с ИП, у которых заболевание было диагностировано до 60 лет, получавших бусульфан**, медиана выживаемости составила 19 лет. Только у 2 пациентов (3,5%) на терапии только бусульфаном**, развился острый лейкоз. Эти цифры были в пределах базового риска, присущего заболеванию, и ничем не отличаются от тех, которые наблюдаются при терапии гидроксикарбамидом** [63].

Рекомендуется коррекция дозировки руксолитиниба** для лечения пациентов ИП, в случае развития гематологических НЯ с целью купирования осложнений лечения [61, 75].

Комментарии: Приложение А3, таблица 2.

Критерии оценки эффективности и переносимости лечения ИП.

Рекомендуется лечение всех пациентов с ИП продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект (для контроля симптомов интоксикации, размеров селезенки, профилактики тромботических осложнений, увеличения продолжительности жизни) [1, 2, 5, 37].

Комментарии: истинная полицитемия является хроническим заболеванием, лечение проводится длительное.

Рекомендуется проводить оценку эффективности и переносимости проводимой терапии у всех пациентов ИП с использованием критериев клинико-гематологического ответа и резистентности/непереносимости гидроксикарбамида** ELN [65].

Комментарии: тактика ведения пациентов в настоящее время зависит только от клинико-гематологического ответа на терапию. Клиническая значимость цитогенетических, молекулярных, морфологических ответов в настоящее время оценивается в исследованиях (Приложение Г9).

Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП.

Полный ответ: гематокрит <45% без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза); тромбоциты ≤400х10⁹/л, лейкоциты ≤10х10⁹/л, нормальные размеры селезенки, нет симптомов заболевания (нарушения микроциркуляции, кожный зуд, головная боль).

Частичный ответ: не соответствует критериям полного ответа, гематокрит <45% без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания).

Отсутствие ответа: любой ответ, не соответствующий частичному или полному ответам.

Критерии резистентности и непереносимости гидроксикарбамида**.

1 Необходимость кровопусканий для поддержания гематокрита <45% после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом** ≥2000 мг/день ИЛИ

2 Неконтролируемая миелопролиферация (тромбоциты >400х10⁹/л и лейкоциты >10 х 10⁹/л) после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом** ≥2000 мг/день ИЛИ

3 Невозможность редуцировать массивную спленомегалию (более 10 см ниже реберной дуги при пальпации) на 50% от исходного размера ИЛИ

4. Невозможность облегчить симптомы, вызванные массивной спленомегалией после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом** ≥2000 мг/день ИЛИ

5. АЧН <1,0х10⁹/л или тромбоциты <100х10⁹/л или гемоглобин <10х10⁹/л при минимальной дозе гидроксикарбамида**, необходимой для достижения полного или частичного ответа ИЛИ

6. Язвы на голенях или другая токсичность, опосредованная гидроксикарбамидом** (изменения со стороны кожи и слизистых, гастроинтестинальные симптомы, пневмонит, лихорадка) при любой дозе гидроксикарбамида** [65].

Рекомендуется переход на другую линию терапии в случае неэффективности или непереносимости проводимой терапии [1, 2, 6, 45, 65].

Комментарии: вопрос о смене терапии решается индивидуально. В случаях удовлетворительной переносимости и отсутствия побочных эффектов первой линии терапии возможна эскалация дозировки препарата.

Рекомендуется возмещение дефицита железа всем пациентам с ИП у которых лабораторными методами подтвержден дефицит железа только в случае наличия выраженных клинических признаков тканевого дефицита железа [37, 64].

Комментарии: в случае дефицита железа, вызванного кровопусканием/ЭЦФ или анемии, развившейся вследствие кровотечений, в исключительных случаях может рассматриваться необходимость терапии препаратами железа. Данную терапию следует проводить при постоянном тщательном мониторинге общего (клинического) анализа крови.

3.2 Лечение эссенциальной тромбоцитемии

Цели терапии ЭТ: предупреждение тромботических или геморрагических осложнений; минимизация риска прогрессирования заболевания с исходом в пост-ЭТ МФ или бластную трансформацию; контроль симптомов интоксикации; предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических манипуляций [1, 2, 5].

Целевой уровень тромбоцитов у пациентов, получающих терапию должен соответствовать нижней границе нормы - 400х10⁹/л [1, 2, 6].

Рекомендуется профилактика сердечно-сосудистых заболеваний для всех пациентов с ЭТ с целью устранения факторов риска тромбозов [2, 5, 68, 73].

Комментарии: отказ от курения, нормализация уровня артериального давления, коррекция гиперхолестеринемии, гипергликемии, нормализация веса, адекватное лечение сердечно-сосудистых заболеваний снижает риск тромботических осложнений.

Рекомендуется прием #ацетилсалициловой кислоты** по 75-150 мг 1-2 раза в день пациентам с ЭТ с сердечно-сосудистыми факторами риска, лейкоцитозом для снижения риска тромботических осложнений [49, 71].

Рекомендуется #клопидогрел** (75 мг/сут) для всех пациентов с ЭТ при непереносимости или противопоказаниях для #ацетилсалициловой кислоты** с целью профилактики тромботических осложнений [1, 2, 49, 138].

Рекомендуется пациентам с ЭТ проведение плановых хирургических вмешательств и лечения у врача-стоматолога после нормализации числа тромбоцитов с целью снижения риска тромбогеморрагических осложнений [1, 2, 5, 71].

Комментарии: отмена проводимой терапии #ацетилсалициловой кислотой**, #клопидогрелом** должна проходить заблаговременно (за 5-7 дней до вмешательства в соответствии с фармакокинетикой применяемого препарата) перед оперативными вмешательствами и продолжена после [1, 2, 5].

Рекомендуется наблюдение, при необходимости профилактическое назначение #ацетилсалициловой кислоты** 100 мг 1 раз в день, перорально, для пациентов с ЭТ группы низкого риска тромботических осложнений (Приложение Г4) [1, 2, 37, 49, 71].

Комментарии: пациентам показано наблюдение, циторедуктивная терапия инициируется в следующих случаях:

тромбоцитоз (тромбоциты >1000×10⁹ /л);
перед плановыми хирургическими вмешательствами;
прогрессирование заболевания (увеличение количества тромбоцитов >300×10⁹ /л за 3 месяца, появление спленомегалии, симптомов общего характера);
осложнения (тромбоз или кровотечение) [1, 2, 71].

Рекомендуется проведение специфической терапии для пациентов с ЭТ группы промежуточного риска (Приложение Г4, Приложение А3, таблица 3) [1, 2, 6, 71].

Рекомендуется для пациентов младше 60 лет из группы промежуточного риска ЭТ первая линия терапии — наблюдение, #интерферон альфа-2b** в начальной дозе 1-3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю и/или анагрелид и/или #пэгинтерферон альфа-2b** 45-90 мкг/нед (начальная доза составляет 0,5 мкг/кг/нед с повышением при необходимости до 2,0 мкг/кг/нед); вторая линия терапии — гидроксикарбамид** в соответствии с инструкцией к препарату и/или анагрелид в соответствии с инструкцией к препарату [51, 58, 60, 71, 78, 81, 138]

Комментарии: #интерферон альфа-2b** - начальная доза 1-3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю с возможной коррекцией дозы до 3-10 млн МЕ на введение в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.) [138] до достижения полного или частичного ответа, продолжение поддерживающей терапии в минимальной дозе достаточной для сохранения достигнутого ответа [78]; #пэгинтерферон альфа-2b** 45-90 мкг/нед [58, 60]

Рекомендуется для пациентов старше 60 лет из группы промежуточного риска ЭТ первая линия терапии — гидроксикарбамид**; вторая линия терапии —анагрелид, и/или #интерферон альфа-2b** [51, 71, 78, 81, 138]

Рекомендуется для пациентов младше 40 лет из группы высокого риска ЭТ первая линия терапии —#интерферон альфа-2b** и/или анагрелид и/или #пэгинтерферон альфа-2b**; вторая линия терапии — гидроксикарбамид** [58, 60, 71, 78, 138].

Комментарии: #интерферон альфа-2b** - начальная доза 1-3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю с возможной коррекцией дозы до 3-10 млн МЕ на введение в дробных дозах, режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости (ежедневно, через день, пять дней в неделю и пр.) до достижения полного или частичного ответа, продолжение поддерживающей терапии в минимальной дозе достаточной для сохранения достигнутого ответа [78, 138];

#пэгинтерферон альфа-2b** 45-90 мкг/нед [58, 60]

#Интерферон альфа-2b** позволяет быстро нормализовать количество тромбоцитов. Общий (полный и частичный) гематологический ответ составил 80%. У большинства больных #интерферон альфа-2b** позволяет уменьшить кожный зуд, опосредованный МПН. Однако нежелательные явления почти у четверти пациентов могут послужить причиной отмены #интерферона альфа-2b** [54, 138]

#Пэгинтерферон альфа-2b** п/к 45-90 мкг/нед [58, 60]

Доза #пэгинтерферона альфа-2b** зависит от массы тела (Приложение А3, табл. 3). Его применение позволяет быстро получить гематологический ответ – к 2 месяцам терапии частота полного ответа составила 91% [79]. За все время наблюдения частота полного гематологического ответа была 86%. У пациентов с достигнутым полным гематологическим ответом наблюдалось улучшение в отношении конституциональных симптомов в сравнении с больными с неудачей лечения (р <0,01). Аллельная нагрузка JAK2 V617F снизилась с 48,97% (0,45%-74,24%) до 22,1% (0,33%-65,42%). #Пэгинтерферон альфа-2b** характеризуется удовлетворительной переносимостью. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Частота тромботических событий составила 2,8% [78-80, 138].

Рекомендуется для пациентов старше 40 лет из группы высокого риска ЭТ первая линия терапии — гидроксикарбамид**; вторая линия терапии — анагрелид и/или #интерферон альфа-2b** и/или #пэгинтерферон альфа-2b** [51, 54, 58, 71, 138]

#пэгинтерферон альфа-2b** 45-90 мкг/нед [58, 60]

Одним из факторов, лимитирующих назначение лечебной дозы препаратов, является развитие нежелательных явлений (в первую очередь, со стороны системы крови). Комбинированная терапия (гидроксикарбамид** + анагрелид, гидроксикарбамид** + #интерферон альфа-2b**) может быть альтернативой при появлении гематологической токсичности. Назначение комбинаций препаратов позволит снизить дозировки и тем самым купировать или предотвратить нежелательные явления (Приложение А3).

Критерии оценки эффективности и переносимости лечения ЭТ.

Рекомендуется проводить оценку клинико-гематологического ответа всем пациентам с ЭТ, получающим терапию для определения дальнейшей тактики ведения пациента [65].