Ph-негативные миелопролиферативные новообразования

3. Дополнительно для оценки риска тромботических осложнений при постановке на учет необходимо однократно исследовать уровень естественных антикоагулянтов (определение активности антитромбина III в крови, исследование уровня протеина C в крови, определение активности протеина S в крови) и сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза (исследование агрегации тромбоцитов с помощью фармакологических проб);

4. Для оценки риска тромботических осложнений проводится диагностика наследственной и приобретенной тромбофилии, если заболевание впервые диагностировано во время беременности либо она не была проведена до наступления беременности, которая включает:

• диагностику антифосфолипидного синдрома — определение волчаночного антикоагулянта, определение содержания антител к кардиолипину в крови (IgG, IgM), определение содержания антител к бета-2-гликопротеину в крови (IgG, IgM);
• исследование мутаций генов, сопряженных с наследственной тромбофилией высокого риска: молекулярно-генетическое исследование мутации G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена в V факторе свертывания), определение полиморфизма G20210A протромбина в гене фактора II свертывания крови;
• исследование уровня гомоцистеина в крови.

5. Если манифестация заболевания произошла во время беременности, необходимо провести молекулярно-генетическое исследование — молекулярно-генетическое исследование маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR), что позволяет диагностировать наличие МПН у пациентки.

6. УЗИ плода дважды в каждом триместре;

7. Ультразвуковая допплерография маточно-плацентарного кровотока каждые 4 нед., начиная с 22-й недели каждые 4 нед. до 33 нед., далее — по показаниям;

8. Кардиотокография плода с 33-й недели каждые 2–3 нед., после 37-й недели — 1 раз в 1–2 нед. для оценки состояния плода;

9. Для оценки состояния органов брюшной полости проводится УЗИ брюшной полости (комплексное)с определением размеров печени, селезенки, диаметра воротной вены в I–II триместре беременности;

10. МРТ позволяет более четко определять просветы шунтов и оценивать портальный кровоток, а также идентифицировать степень паренхиматозного поражения печени и изменения в селезенке (при наличии показаний);

11. Рентгенография пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки с обязательным экранированием живота позволяет определить протяженность варикозного расширения вен по длине пищевода, состояние нижнего пищеводного сфинктера и его функциональные возможности (по показаниям);

12. ЭГДС проводится по показаниям. Это визуальный метод, который позволяет лучше других определить наличие варикозно-расширенных вен в пищеводе и желудке, степень их выраженности, а также портальную гипертензионную васкуло- и гастропатию, является методом дифференциально-диагностического выбора в случаях возникшего либо остановившегося желудочно-кишечного кровотечения.

Лечение больных МПН во время беременности

Лечение больных МПН во время беременности должно быть направлено на профилактику сосудистых осложнений и борьбу с тромбоцитозом. В настоящее время применение не проникающих через плацентарный барьер и не обладающих тератогенным свойством лекарственных средств позволило значительно улучшить качество жизни, прогноз и исход данных заболеваний, а также способствовало сохранению беременности и снижению частоты осложнений у пациенток. Терапевтические возможности при МПН во время беременности включают антитромботическое лечение, антикоагулянтную терапию, кровопускания при ИП, интерфероны и витамины группы B. Необходимо поддерживать показатели гематокрита в пределах нормы, соответствующей беременности. Повышенный объем плазмы часто приводит к уменьшению гематокрита и числа тромбоцитов во II триместре, после чего эти показатели вновь повышаются в послеродовой период, создавая повышенный риск тромбоза в первые 6 нед. после родов. В этот период важен пристальный мониторинг показателей крови. С целью уменьшить уровень тромбоцитов при беременности в лечении будут нуждаться женщины из группы высокого риска развития сосудистых осложнений. При необходимости проведения терапии, направленной на снижение числа тромбоцитов, применяется рекомбинантный #интерферон альфа-2b**, который является наиболее безопасным вариантом лечения. Многочисленные исследования подтверждают отсутствие эмбриотоксического и тератогенного воздействия #интерферона альфа-2b** на плод [128, 129, 138, 143].

Алгоритм назначения препаратов #интерферона альфа-2b**: при тромбоцитозе (тромбоциты >400×10⁹/л и <600×10⁹/л) введение #интерферона альфа-2b** продолжить, если это лечение проводилось еще до беременности и/или существует высокий тромбогенный риск; при тромбоцитозе (тромбоциты >600×10⁹/л) #интерферон альфа-2b** вводится в дозе 9-21 млн МЕ в неделю подкожно, позволяющей поддерживать число тромбоцитов ≤ 450×10⁹/л [129, 138, 143].

#Ацетилсалициловая кислота** применяется в дозе 100 мг/сут у всех женщин с МПН на протяжении всей беременности [129, 138]. С учетом патогенеза МПН, а также изменений системы гемостаза во время беременности #ацетилсалициловая кислота** не применяется при наличии в анамнезе кровотечений вне или во время предыдущих беременностей. Прием #клопидогрела** рекомендован в случае непереносимости #ацетилсалициловой кислоты** или развития резистентности при дозе 75 мг/сут [129, 138]. В качестве антикоагулянтной терапии рекомендованы НМГ в профилактических или лечебных дозах согласно клиническим рекомендациям по профилактике ВТЭО [129, 138]. 

Показания к проведению антикоагулянтной терапии (в сочетании с циторедуктивной и антиагрегантной терапией):

• тромбофилия высокого риска и/или антифосфолипидный синдром;
• тромбоз крупных сосудов в анамнезе;
• репродуктивные потери (3 самопроизвольных выкидыша на сроке <12 нед., ≥1 выкидышей на сроке >12 нед., антенатальная гибель плода);
• тяжелые осложнения в предыдущих беременностях (задержка развития плода, преэклампсия или другие признаки плацентарных нарушений).

При отсутствии достаточного эффекта от проводимой терапии в особых случаях применяются экстракорпоральные методы воздействия: плазмаферез и эритроцитаферез.

Показания к проведению плазмафереза у женщин с МПН во время беременности:

• наличие антифосфолипидного синдрома, не поддающегося коррекции медикаментозными средствами, наряду с МПН;
• выраженная гиперкоагуляция при наличии дополнительных факторов тромбофилии, не поддающаяся коррекции медикаментозными средствами.

Плазмаферез проводится в объеме 300–400 мл через 1–2 дня, всего 2–7 сеансов. Плазмозамещение проводится коллоидными и кристаллоидными растворами (B05BA Растворы для парентерального питания, B05BB Растворы, влияющие на водно-электролитный баланс). Отношение объема удаляемой плазмы к объему плазмозамещающих растворов составляет во время беременности 1:1,2; альбумин человека** используется в виде 10 или 20% раствора в количестве 100 или 50 мл соответственно.

Показания к применению эритроцитафереза у женщин с МПН во время беременности: эритроцитоз (эритроциты >5,5×10¹²/л) и гематокрит более 45% при впервые выявленной во время беременности ИП. На протяжении всей беременности и послеродового периода женщинам с МПН рекомендован комплекс витаминов группы В.

Перед родоразрешением всем беременным с МПН проводят профилактику тромботических осложнений:

• ношение медицинского компрессионного трикотажа в процессе родоразрешения;
• прекращение приема препаратов #ацетилсалициловой кислоты** за 7-14 нед. до родоразрешения [129];
• проведение регионарной аналгезии (в родах по желанию женщины) или анестезии (во время кесарева сечения) не ранее чем через 12 ч после последней профилактической дозы НМГ и не ранее чем через 24 ч после последней лечебной дозы НМГ;
• при плановом кесаревом сечении введение НМГ в профилактических дозах прекращают за 24 ч до него и возобновляют через 3 ч после его окончания (или через 4 ч после удаления эпидурального катетера).

Послеродовой период является наиболее опасным по развитию ВТЭО. Характерные для беременности изменения системы гемостаза сохраняются в течение 6 нед. после родов. Тактика ведения послеродового периода состоит в профилактике ВТЭО и заключается в следующем [129]:

• продолжить введение #интерферона альфа-2b**, если это лечение проводилось во время беременности и/или существовал высокий тромбогенный риск, с целью поддержать нормальный уровень тромбоцитов и снизить риск ВТЭО [129, 143];
• продолжить прием #ацетилсалициловой кислоты** в дозе 50–100 мг/сут всем пациенткам с МПН в течение 6 нед. послеродового периода. Не применяется при наличии в анамнезе кровотечений вне или во время предыдущих беременностей [129, 143];
• НМГ в профилактических дозах в течение 6 нед. послеродового периода при наличии дополнительных факторов тромбофилии, при тромбозах крупных сосудов в анамнезе, обусловленных наличием МПН, а также при других факторах риска ВТЭО [129, 138, 143].;
• подавление лактации по общепринятым схемам при необходимости проведения терапии ИФН альфа-2b в связи с тем, что при лечении препаратами #интерферона альфа-2b** во время грудного вскармливания у новорожденных развивается тромбоцитопения, т. к. препарат проникает в грудное молоко [128, 129];
• назначение комплекса витаминов группы В всем пациенткам на протяжении послеродового периода [128, 129];
• в течение 6 недель после родов необходимо носить компрессионный трикотаж.

Эффективность лечения подтверждается сохранением клинико-гематологической ремиссии заболевания, которая определяется данными объективного обследования, показателями крови, результатами УЗИ органов брюшной полости (размер печени и селезенки), гистологическим исследованием костного мозга. При адекватно подобранном лечении возможно нормальное течение беременности и родов. Беременность не влияет на течение МПН. Физическое развитие детей, частота врожденной и приобретенной патологии новорожденных у женщин с МПН не отличаются от аналогичных показателей у женской популяции населения в целом [129].