1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Этиология ГКМП [8,28,44,107,111,115,118,140,141,148]
Гипертрофическая кардиомиопатия является тяжелым инвалидизирующим заболеванием и имеет неблагоприятный для жизни прогноз. Подавляющее большинство гипертрофических кардиомиопатий имеют генетическую этиологию – это самая часто встречающаяся наследственная кардиомиопатия. Идентифицированы более 20 причинных генов, связанных с развитием ГКМП. Большинство генетических исследований связывают гипертрофическую кардиомиопатию с мутациями 23 генов, кодирующих саркомерные белки, из них чаще выявляются мутации в 11 генах, в том числе генах B-миозина, миозин-связывающего белка С, сердечного тропонина Т, С и I, α-тропомиозина, легких цепей миозина. Наиболее часто при гипертрофической кардиомиопатии идентифицируют мутации генов MYBPC3 и MYH7, кодирующих миозин-связывающий белок С и белок тяжёлой цепи β-миозина, на их долю у взрослых больных приходится 20-40% и 20-45% мутаций соответственно.
У детей в этиологии ГКМП около 30% случаев связаны с синдромальными, метаболическими, нервно-мышечными и митохондриальными заболеваниями. Все эти случаи до уточнения диагноза рассматриваются у детей в рамках ГКМП [3,4,6,11,12,23,34,43,76,92,95,96,119,126,140,143]. Это происходит потому, что при первичной и даже при повторных госпитализациях у детей однозначно разграничить изолированную ГКМП от фенокопий ГКМП только по клиническим проявлениям и лабораторно-инструментальным методам исследования не всегда представляется возможным. Окончательно вопрос решается при подтверждении диагноза генетическими методами исследования, которые требуют значительного времени и затрат на проведение. Нередко возникает необходимость проведения дополнительных генетических исследований для валидации данных.
Эпидемиологические исследования показывают, что, хотя причины кардиомиопатий у детей более разнообразны, чем у взрослых, гены, кодирующие саркомерные, цитоскелетные или десмосомные белки, остаются основными причинами кардиомиопатии в любом возрасте. Дети с врожденными нарушениями обмена веществ и синдромальными пороками развития, имеют значительно худший прогноз в отношении развития СН, чем пациенты с причинными мутациями в саркомерных белках [3,4,6,11,12,23,34,43,76,92,95,96,119,126,140,143]. На долю патогенных вариантов в генах MYH7 и MYBPC3 приходится около половины всех случаев развития ГКМП у взрослых и детей старшего возраста, манифестация клинических проявлений возможна в любом возрасте. Однако начало клинических проявлений ГКМП в детском и подростковом возрасте чаще ассоциировано с семейной формой заболевания и сопровождается более тяжелым течением.
Мутации в гене TNNT2 сопровождаются большим риском развития синдрома ВСС, не смотря на отсутствие экстремального увеличения толщины МЖП.
Описаны случаи (5–9%), когда ГКМП развивается на фоне 2, 3 и более патогенных вариантов. Более часто подобные множественные мутации выявляются в генах, кодирующих синтез саркомерных белков. Наличие комбинаций патогенных вариантов в генах саркомерных белков обычно сопровождается дебютом детском возрасте, часто экстремальной степенью гипертрофии МЖП и высоким риском развития синдрома ВСС.
Молекулярный патогенез ГКМП [8,43,96,107,115,118,126,140,141]
Возникновение патогенных вариантов, приводящих к развитию ГКМП, в генах саркомерных белков, часто приводит к нарушению кальциевого гомеостаза и повышению чувствительности миофиламентов к ионам кальция, что лежит в основе молекулярного генеза ГКМП. Это приводит к увеличению силы сокращения саркомера в систолу и снижает степень его расслабления в диастолу, что сопровождается повышением потребления кардиомиоцитом АТФ и приводит к активации компенсаторных программ эмбрионального гипертрофического роста.
На тканевом уровне это приводит к повышению синтеза эмбриональных форм саркомерных белков и активирует киназные сигнальные каскады. На гистологическом уровне это сопровождается гипертрофией кардиомиоцитов, пролиферацией фибробластов, трансформацией последних в миофибробласты и приводит к дисбалансу в системе коллагенолиза.
Следствием наличия патогенного генетического варианта и сопровождающих его тканевых перестроек является дискомплексация кардиомицитов, мышечных волокон — феномен «disarray» и фиброз.
Патогенетическая основа нарушения сократимости миокарда при ГКМП заключается в том, что ишемизированные участки сердечной мышцы неспособны развить адекватную силу сокращения в систолу. Вследствие развивающейся гипоксии они начинают сокращение позже, чем нормально кровоснабжаемые сегменты сердечной мышцы. Поэтому выявление диссинхронии сокращения сердечной мышцы (может быть оценена только у больных с нормальной длительностью интервала QRS по электрокардиограмме, т.е. не более 100 мсек) является ранним предиктором ишемии миокарда при гипертрофической кардиомиопатии.
Морфологическим субстратом желудочковой тахикардии у больных с ГКМП являются аритмогенные зоны на фоне диспластических изменений в миокарде в виде нарушения архитектоники миофибрилл и большого количества участков некроза и фиброза.
Этиология и молекулярный патогенез фенокопий ГКМП [3,4,6,11,12,23,34,43,76,92,95,96,119,126,140,143]
Под фенокопиями ГКМП понимают различные заболевания генетической и негенетической природы, которые по своему морфофункциональному фенотипу схожи с ГКМП, но имеют несколько отличный этиопатогенез.
У детей причинами фенокопий ГКМП, могут быть мутации генов, кодирующих синтез несаркомерных белков. Наиболее неблагоприятными в плане прогноза ГКМП являются мутации, приводящие к развитию синдромов Нунан, Данон, Кастелло, Леопард, а также в плане внезапной сердечной смерти неблагоприятными являются мутации генов филамина-С, фосфоламбана, десмина, ламина А/С, SCN5A - альфа-субъединицы 5 потенциалзависимого канала натрия, ТМЕМ435 - трансмембранного белка, RMB20 - РНК-связывающего мотивирующего протеина20 и десмосомальные мутации. Повышенный риск аритмогенных событий имеют дети с ГКМП, вызванной мутациями десмоплакина, альфа-актина, LBD3 - LIM-связывающего домена3, BAG3 - BCL2-связанного анатогена, NKX2-5 - NK2 гомеобокса5, KCNQ1 и KCNH2 - калиевого потенциалзависимого канала, TRPM4 -временного рецепторного потенциала меластатина4 и патогенные мутации в митохондриальной ДНК. Частота выявления мутаций несаркомерных белков при ГКМП у детей составляет около 30%. Варианты фенокопий ГКМП представлены в приложениях П1/Г1, П2/ Г2.