2.3 Лабораторные диагностические исследования
Рекомендуется рутинное лабораторное обследование, включающее общий (клинический) анализ крови и общий (клинический) анализ мочи, анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня холестерина, триглицеридов, калия, натрия в крови, определение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровня мочевины, креатинина, общего билирубина, глюкозы в крови) у всех пациентов с ГКМП для выявления сопутствующих заболеваний [13,39,40,54,63,68] .
Комментарий: у больных ГКМП с выраженной миокардиальной дисфункцией целесообразно исследование уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови и исследование уровня тропонинов I, T в крови. Однако эти исследования не входят в рутинное лабораторное обследование.
Рекомендуется специальное лабораторное обследование у пациентов при подозрении на конкретную фенокопию ГКМП с целью проведения дифференциального диагноза [3,4,6,12,34,43,76,95,96,119].
Комментарий: показатели, позволяющие предположить конкретный диагноз фенокопии ГКМП, приведены в таблице П1, Приложение Г1.
Изолированная ГКМП в детской популяции — это диагноз исключения. Фенокопии ГКМП у детей встречаются значительно чаще, чем во взрослой популяции больных. При постановке диагноза изолированной ГКМП необходимо провести полный дифференциальный диагноз, при котором фенокопии, вторичные и специфические причины ГЛЖ и ГПЖ должны быть исключены. В отличие от взрослых, для детей характерна конверсия фенотипа с возрастом (симптомокомплекс внесердечной патологии у детей с ГКМП формируется не всегда одновременно с констатацией наличия ГКМП. На начальных этапах синдромальной, метаболической или нервно-мышечной патологии внесердечные симптомы могут еще не проявиться или быть маскированными/субклиническими/латентными, а с увеличением возраста - начать доминировать в клинической картине). Поэтому обследование ребенка с ГКМП должно изначально быть нацелено на выявление синдромальных и иных форм. По этой причине исключение фенокопий, вторичных и специфических причин у ребенка с ГКМП должно проводиться не однократно, а несколько раз до достижения взрослого возраста.
Стратегия генетического тестирования и семейного скрининга [8,28,52,55,56,101,107,111,118,146]
Рекомендовано с целью уточнения наследственного характера заболевания сердечно-сосудистой системы, варианта наследования заболевания, прогноза заболевания, наличия больных родственников и родственников-носителей заболевания медико-генетический прием врача-генетика первичный проводить генетикам, имеющим опыт работы с кардиологическими больными и работающими в мультидисциплинарной команде [8,28,52,55,56,101,107,111,118,146].
Рекомендовано обязательное проведение пре- и посттестового медико-генетического консультирования пациентам с ГКМП для исчерпывающего обсуждения рисков, преимуществ, ожидаемых результатов и их клинического значения для совместного с пациентом принятия решения. Поскольку рекомендации по скринингу для членов семьи зависят от патогенности обнаруженных генетических вариантов, заявленная патогенность варианта должна перепроверяться каждые 2–3 года [8,28,52,55,56,101,107,111,118,146].
Комментарий: у пациентов с ГКМП информация о каузативном генетическом варианте имеет значение в стратификации риска внезапной смерти.
Необходимость проведения генетического тестирования фенотип-отрицательных родственников для реклассификации варианта неизвестной значимости, выявленного при генетическом тестировании у пробанда, до сих пор дискутируется исследователями.
Консенсусные рекомендации Американского колледжа кардиологов (ACC) / Американской кардиологической ассоциации (AHA) диктуют необходимость у детей в возрасте 12 лет начинать проводить семейный скрининг родственников первой степени родства пробандов с ГКМП. Более ранее обследование целесообразно только в случаях необычного скачка роста, положительного семейного анамнеза по ВСС и при занятиях соревновательным спортом.
Европейское общество кардиологов (ESC) предлагает клинический и / или генетический скрининг начиная с 10 лет (класс IIaC) или ранее, если есть данные о злокачественным течении заболевании с ранним дебютом, наличии клинических симптомов или вовлеченности в регулярную интенсивную физическую активность (класс IIb, C). Однако в последних работах было продемонстрировано, что клинический и генетический скрининг не следует откладывать до возраста 10 или 12 лет, в связи с высоким совпадением результатов тестирования у детей в различном возрасте, а также в связи с отсутствием разницы в качестве жизни между генотип-положительными детьми и их сверстниками.
В исследованиях больших когорт детей почти у 5% родственников первой степени родства, проходящих скрининг, диагностирована ГКМП при первом или последующих обследованиях. ГКМП диагностируется по крайней мере у одного родственника в возрасте до 18 лет первой степени родства в 8% обследованных семей. Диагноз ГКМП более вероятен в случае наличия семейного анамнеза начала заболевания в детском возрасте.
Рекомендовано проводить прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный всем пациентам с ГКМП с целью выявления причинной мутации [8,28,52,55,56,101,107,111,118,146].
Рекомендовано проводить интерпретацию кардиологических аспектов результатов молекулярно-генетического исследования у детей совместно специалистами в области генетики и кардиологии [8,28,52,55,56,101,107,111,118,146].
Рекомендации по генетическому тестированию пробандов [8,28,52,55,56,101,107,111,118,146]
Рекомендуется проведение каскадного генетического скрининга методом Сэнгера родственникам первой линии родства пробанда, у которого при генетическом тестирование обнаружена причинная (каузативная) патогенная или вероятно патогенная мутация. У детей с ГКМП при проведении генетического скрининга предпочтение отдается исследованиям генома с большим покрытием (полноэкзомное или полногеномное секвенирование) в связи с большим количеством синдромальных, метаболических форм и форм, связанных с нервно-мышечными заболеваниями. При подозрении на митохондриальную патологию рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования с покрытием митохондриальной ДНК [8,28,52,55,56,101,107,111,118,146].
Рекомендуется генетическое тестирование с последующей валидацией выявленных генетических вариантов пациентам при подозрении на конкретную фенокопию ГКМП с целью проведения дифференциального диагноза [8,28,52,55,56,101,107,111,118,146].
Комментарий: генетическое тестирование у детей с пограничной гипертрофией стенки сердца (ровно 2 Z-score) или с пограничной ГЛЖ неясного генеза целесообразно проводить только после детального обследования (включая магнитно-резонансную томографию сердца с контрастированием) и консилиума мультидисциплинарной команды специалистов.
Рекомендовано проводить посмертное генетическое исследование образцов законсервированных тканей или ДНК для умерших пациентов с патоморфологически подтвержденной ГКМП, чтобы иметь возможность выполнить каскадный генетический скрининг родственников [8,28,52,55,56,101,107,111,118,146].
Комментарий: генетические исследования при ГКМП могут носить поисковый и скрининговый характер. Для поискового генетического исследования подходят методы с большим покрытием генома (секвенирование полного генома или экзома). После получения результатов исследования, необходимо провести целевое секвенирование выявленных мутаций по Сенгеру у пробанда и его родственников.
Оценка вклада конкретного генетического варианта должна проводиться индивидуально и совместно с врачом-генетиком.
Оценка патогенной значимости выявленных вариантов должна происходить с обязательным использованием международных баз данных о частоте и патогенной роли генетических вариантов, таких как Clinvar, Gnomad, HGMd и др.
Рекомендации по генетическому и клиническому тестированию взрослых родственников [8,28,52,55,56,101,107,111,118,139,146]
Рекомендовано проведение каскадного генетического скрининга методом Сэнгера после предварительного приема (осмотра, консультации) врача-генетика повторного взрослым родственникам первой степени родства пациентов, имеющих каузативный патогенный или вероятно патогенный генетический вариант [8,28,52,55,56,101,107,111,118,139,146].
Рекомендовано клиническое обследование, включающее регистрацию электрокардиограммы, ЭХОКГ и прием врача-кардиолога повторный родственникам первой степени родства, у которых выявлен тот же генетический вариант, что и у пробанда [8,28,52,55,56,101,107,111,118,139,146].
Рекомендуется родственникам ребенка с ГКМП первой линии родства проводить кардиологическое обследование, включающее регистрацию электрокардиограммы и ЭХОКГ, каждые 1-3 года в случаях, если генетическое исследование у ребенка-пробанда с ГКМП еще не проведено, результаты еще не интерпретированы или родственники еще генетически не обследованы [8,28,52,55,56,101,107,111,118,139,146].
Рекомендуется вывести из дальнейшего динамического наблюдения родственников первой степени родства, у которых не выявлен тот же генетический вариант, что и у пробанда, но с рекомендацией приема (осмотра, консультации) врача-генетика повторного, если у них разовьются симптомы или появятся новые релевантные данные [8,28,52,55,56,101,107,111,118,139,146].