Повышенную проницаемость кожи для экзогенных веществ в настоящее время рассматривают как наиболее правдоподобный механизм, связывающий дефицит филаггрина с АтД.
Значительная доля нарушений барьерной функции эпидермиса при АтД связана с метаболизмом межклеточных липидов. Они являются фундаментальной частью рогового слоя и рассматриваются как раствор в «кирпичной» модели эпидермиса. Эти липиды состоят из церамидов, свободных жирных кислот и холестерина в соотношении 1:1:1. Липиды формируются и хранятся в пластинчатых тельцах зернистого слоя и высвобождаются во внеклеточное пространство, когда кератиноциты дифференцируются в роговом слое эпидермиса. Аномалии в ферментах, ответственных за обработку липидов и транспортировку из пластинчатых телец, приводят к множеству заболеваний, связанных с недостаточной барьерной функцией кожи. Хотя об эпидермальных липидах при АтД известно мало, снижение содержания церамидов с длинной цепью также может способствовать дефекту эпидермального барьера, поэтому во многие смягчающие средства теперь включают церамиды, а в некоторые и продукты распада филаггрина.
В нарушении эпидермального барьера большую роль играет дефект десмосом [белки корнеодесмозин (corneodesmosin, CDSN) и десмоглеин-1 (desmoglein-1, DSG1)]. Целостность кожного барьера зависит от клеточной адгезии. Десмосома представляет собой соединяющий белковый комплекс в эпидермисе, который выступает в качестве якоря для кератинового цитоскелета и облегчает адгезию клеток, сопротивляясь механическому воздействию. Было обнаружено, что при мутациях в двух десмосомальных белках кожи человека — десмоглеине-1 и корнеодесмозине — возникает тяжелая форма АтД. Полная потеря экспрессии корнеодесмозина из-за мутаций в гене CDSN приводит к пилинг-синдрому кожи (тип B), диффузному ихтиотическому и эритродермическому поражению кожи в сочетании с сильным зудом и атопией. Генетический дефицит десмоглеина-1 приводит к тяжелой форме дерматита с множественной аллергией и развитию SAM-синдрома (severe skin dermatitis, multiple allergies and metabolic wasting), связанного с повышенным уровнем иммуноглобулина класса E (IgE).
Отшелушивание корнеоцитов строго регулируется сериновыми протеазами и их ингибиторами. Ингибиторы сериновой протеазы включают лимфоэпителиальный ингибитор сериновой протеазы Kazal типа 5 (LEKTI), который кодируется геном SPINK5. Нарушения, связанные с мутацией и генетическими полиморфизмами генов, кодирующих калликреин и LEKTI, могут наблюдаться при фенотипах, подобных АтД. Так, например, синдром Нетертона вызван мутациями в гене SPINK5. У пациентов с этим заболеванием отмечают тяжелую форму АтД, аллергический риноконъюнктивит, бронхиальную астму и высокий уровень IgE в сыворотке крови. Более того, исследования показывают, что полиморфизмы в гене SPINK5 тесно связаны с АтД.
Представление о том, что АтД является болезнью кожи по МКБ-10, а не системным заболеванием (определение системности — это полиорганность поражения), подтверждается данными многолетнего исследования, в котором наблюдался 9801 ребенок от рождения до 11 лет. Проводилось анкетирование родителей о проявлениях у детей АтД, бронхиальной астмы и аллергического ринита в возрасте 1 года, 3, 5, 8 и 11 лет. Атопические заболевания отсутствовали у 51,3% (рис. 7.2, 7.3):
- атопический марш развился у 3,1%;
- персистирующий АтД и наличие хрипов (бронхиальная астма) выявлены у 2,7%;
- стойкий АтД и позднее начало аллергического ринита — у 4,7%;
- постоянные хрипы при бронхиальной астме и позднее начало аллергического ринита — у 5,7%;
- периодические хрипы при бронхиальной астме — у 7,7%;
- изолированный АтД — у 15,3%;
- изолированный аллергический ринит — у 9,6%.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 7.2. Результаты исследования, демонстрирующие неоднородность развития атопического дерматита, бронхиальной астмы и аллергического ринита
&hide_Cookie=yes)
Рис. 7.3. Профильный график, показывающий поперечное изменение распространенности экземы (атопического дерматита), одышки и ринита
Профили развития экземы, одышки и ринита неоднородны; лишь небольшая часть детей (около 7% детей с симптомами) следует траектории развития, напоминающей атопический марш.
Результаты данного исследования продемонстрировали неоднородность развития АтД, бронхиальной астмы и аллергического ринита.
Таким образом, АтД, аллергический ринит и бронхиальная астма чаще сосуществуют у пациента как независимые друг от друга заболевания, хотя и связанные с наличием атопии, сенсибилизации к различным группам аллергенов.
Нарушение иммунного ответа. О важной роли Т-лимфоцитов в патогенезе АтД известно давно. В основе развития этого заболевания лежит генетически детерминированная особенность иммунного ответа организма — парадигма Т-хелперов 1-го и 2-го типов. Характерной чертой такого генотипа является поляризация иммунного ответа в пользу преобладания и преимущественного активирования Th2-лимфоцитов, что сопровождается высоким уровнем ИЛ-4, ИЛ-5 и общего IgE. ИЛ-4 снижает содержание филаггрина в кератиноцитах и экспрессию антимикробных пептидов. ИЛ-5, в свою очередь, контролирует продукцию, активацию, выживание и миграцию эозинофилов. При этом снижается продукция интерферона, который модулирует иммунный ответ и подавляет рост кератиноцитов. Он может тормозить синтез IgE и стимулировать синтез защитных антител. Однако воспалительные изменения на коже при АтД могут развиваться и без участия IgЕ, тем более что, по данным литературы, приблизительно у 25% больных уровень IgЕ не превышает норму. Активированные Th2-лимфоциты могут продуцировать ИЛ-31, уровень которого повышен при АтД и коррелирует с активностью патологического процесса, с этим цитокином связан зуд при АтД. В последние годы обсуждается роль Th17-лимфоцитов, которые обладают способностью продуцировать ИЛ-17A, -17F, -22, -26.