Этиология и патогенез
Хотя многочисленные исследования и проливают свет на понимание сущности АтД, точный патогенез болезни остается недостаточно ясным. Развитию заболевания способствует комплексное взаимодействие генетических факторов, окружающей среды, микробиоты, нарушения кожного барьера, иммунологических и, возможно, аутоиммунных расстройств.
Атопический дерматит развивается у лиц с наследственной предрасположенностью в результате взаимодействия различных генов, отвечающих за иммунный ответ и формирование эпидермального барьера. У 80% детей, страдающих АтД, отмечают отягощенный по аллергическим заболеваниям семейный анамнез (АтД, пищевая аллергия, поллиноз, бронхиальная астма и др.) у родителей и близких родственников. Чаще всего выявляют связь с атопическими заболеваниями по линии матери (60–70%), реже — по линии отца. При наличии этих заболеваний у обоих родителей риск развития АтД у ребенка составляет 60–80%.
Решающую роль в развитии заболевания играют следующие факторы:
- дисфункция барьера кожи;
- нарушение иммунного ответа;
- воздействие факторов внешней среды, эпигенетическое воздействие, «западный образ жизни», поллютанты, ожирение.
Дисфункция барьера кожи. Кожа служит барьером для защиты организма от факторов внешней среды, таких как патогенные микроорганизмы, аллергены и токсичные вещества. Эпидермис включает четыре основных слоя: роговой, гранулярный (зернистый), шиповатый и базальный. Роговой слой (stratum corneum) представляет собой черепицеобразно расположенные безъядерные роговые чешуйки, богатые кератином. Между корнеоцитами находится слой межклеточных липидов, которые синтезируются в ламеллярных тельцах зернистого слоя, — так называемая модель «кирпичной стены». Нарушение кожного барьера при АтД происходит в результате нарушения обоих компонентов рогового слоя. Известно, что в норме процесс кератинизации в клетках эпидермиса регулируется особым белком — филаггрином (filaggrin, FLG). Он способствует агрегации отдельных разрозненных филаментов, составляющих цитоскелет клеток, в единый комплекс (fillaggrin, filament aggregating protein — способствующий агрегации филаментов). Результатом этого является формирование богатых белком постклеточных структур, лишенных органелл, называемых корнеоцитами. Ген, кодирующий филаггрин, находится на длинном плече хромосомы 1 (1q21). Филаггрин образуется из полимерного белка профилаггрина, который содержит от 10 до 12 мономеров филаггрина. Меньшее количество мономеров в профилаггрине (то есть 10 против 12) создает повышенный риск развития АтД. На границе зернистого и рогового слоев профилаггрин-полимеры расщепляются на FLG-мономеры с помощью определенных протеаз, таких как каспаза-1. Затем эти мономеры собирают кератин для усиления рогового слоя. В заключение в верхней части рогового слоя филаггрин деградирует с образованием свободных аминокислот — уроканиновой (UCA) и пирролидинкарбоновой (PCA) кислот. Все вместе они образуют натуральный увлажняющий фактор (natural moisturizing factor, NMF), который способствует удержанию воды и гидратации кожи. Содержание воды в роговом слое как в пораженной, так и в видимо не пораженной сухой коже при АтД снижено в результате уменьшения содержания NMF и увеличения трансэпидермальной потери воды. Дефицит филаггрина также приводит к повышению рН кожи, что, в свою очередь, усиливает функцию сериновых протеаз калликреина-5, калликреина-7 и калликреина-14, которые ответственны за отшелушивание корнеоцитов.
Таким образом, мутации в гене филаггрина приводят к нарушению эпидермального барьера, проникновению через кожу аллергенов и воздействию их на иммунную систему. Эта мутация была обнаружена W.H. McLean в 2006 г. Мутации в гене филаггрина выявляются у 100% больных вульгарным ихтиозом, который нередко сочетается с АтД. В настоящее время идентифицированы четыре наиболее часто встречающиеся мутации в гене филаггрина — R501X, 2282de14, R2447X и S3247X. Спектр мутаций в странах Европы, Азии и Африки различен. Видимо, с этим связана степень тяжести АтД. Мутации в гене филаггрина выявлены у 10% населения Европы. Такую мутацию имеют от 20 до 50% пациентов с АтД. Вероятно, именно это служит причиной дефектного эпидермального барьера у больных с данным заболеванием.
В Великобритании в 2010 г. были обследованы 88 младенцев в возрасте 3 мес. У 33% из них была выявлена атопическая экзема. У 15 из 88 детей обнаружена одна из четырех мутаций в гене филаггрина. Трансэпидермальная потеря воды у пациентов с этими мутациями была выше нормы, у них же отмечалась сухость кожи даже при отсутствии проявлений АтД. В исследовании было показано, что у детей с мутациями в гене филаггрина атопическая экзема (АтД) начиналась раньше и протекала тяжелее. В других работах также отмечается, что у пациентов с АтД и мутацией гена филаггрина заболевание имеет более тяжелое течение и чаще сочетается с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом. Если ранее считалось, что АтД — это прежде всего аллергическое заболевание, то в настоящее время его все чаще рассматривают как заболевание с нарушением эпидермального барьера. Это полностью изменяет взгляд на заболевание и подчеркивает важность нормализации кожного барьера в лечении и профилактике АтД.