Таким образом, решающее значение для развития АтД имеют дисфункция барьера кожи и кожное воспаление вследствие нарушений иммунологического ответа. Однако предметом обсуждения остается начальный триггер. Несмотря на то что нулевые мутации гена филаггрина представляют собой самый сильный фактор риска для данного заболевания, у 60% людей, несущих мутацию этого гена, нет симптомов АтД. Напротив, значительная часть пациентов с АтД не имеют мутации в гене филаггрина. Таким образом, очевидно, что для развития заболевания необходимы дополнительные факторы. В частности, в коже больных АтД в больших количествах были обнаружены Th2-цитокины ИЛ-4 и ИЛ-13, ИЛ-25 и ИЛ-33, а также растворимые факторы, такие как тимический стромальный лимфопоэтин (thymic stromal lymphopoietin, TSLP), способствующий Th2-ответам. Эти факторы могут модулировать функцию кератиноцитов и целостность кожного барьера. Высокий уровень Th2-цитокинов в коже больных АтД увеличивает содержание сериновой протеазы калликреина-7, а повышенные уровни сериновых протеаз приводят к дисфункции кожного барьера. Кроме того, ФНОα вместе с Th2-цитокинами ИЛ-4, -13, -31 усиливает секрецию TSLP-кератиноцитов и разрушает структуру липидов за счет уменьшения продуцирования длинноцепочечных свободных жирных кислот и церамидов.
Таким образом, нарушение эпидермального барьера в настоящее время признано одним из основных факторов в патогенезе АтД. Однако остается спорный вопрос: что первично? Либо барьерная дисфункция является вторичной по отношению к воспалительной реакции на раздражители и аллергены (гипотеза «изнутри — кнаружи»), либо нарушение эпидермального барьера первично («снаружи — внутрь»).
Атопический дерматит можно разделить на два типа: extrinsic и intrinsic. У пациентов с extrinsic-типом обычно повышено содержание IgE, присутствуют мутации в гене филаггрина с нарушенным эпидермальным барьером, для них характерны раннее начало заболевания и традиционно Th2-доминантный ответ. При этом у пациентов с intrinsic-типом есть свои особенности. У них не бывает повышенного содержания IgE и мутаций в гене филаггрина, зато в большей степени, чем у пациентов с extrinsic-типом, определяется активация Th17 и Th22.
Воздействие факторов внешней среды. Увеличение глобальной распространенности АтД не может быть отнесено только к генетике, что позволяет предположить, что различные факторы окружающей среды могут спровоцировать начало или вызывать обострение заболевания у предрасположенных людей. «Гигиеническая гипотеза» предполагает, что воздействие различных патогенных микроорганизмов в раннем возрасте может отвлечь незрелую иммунную систему от аллергического воспаления. Иными словами, воздействие на кожу загрязнений и патогенных микроорганизмов, что нередко наблюдается у людей в развивающихся странах, может фактически защитить их от АтД и аллергических заболеваний. Такая «гигиеническая гипотеза» может объяснить увеличение заболеваемости АтД за последние 50 лет, а также региональные различия в распространенности заболевания. Существует сложная взаимосвязь между различными факторами окружающей среды, в том числе между индивидуальным использованием средств личной гигиены и воздействием климата, загрязнения воздуха, продуктов питания и других внешних факторов.
К повышенному риску АтД в детском возрасте могут предрасполагать определенные воздействия на мать во время беременности, включающие стресс, курение, прием антибиотиков и употребление алкоголя. Напротив, некоторые влияния на беременную могут фактически снизить риск развития данного заболевания в детском возрасте (например, воздействие пищи и прием пробиотиков). Систематический обзор исследований показал, что потребление омега-3 длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот во время беременности может снизить риск развития АтД и других аллергических заболеваний в первые 12 мес жизни.
Провоцирующие факторы:
- пищевые аллергены;
- аэроаллергены (бытовые, эпидермальные, пыльцевые);
- стафилококковая инфекция.
Пищевые аллергены. У многих пациентов с АтД, особенно у лиц с тяжелыми проявлениями болезни, имеется IgE-опосредованная сенсибилизация к облигатным аллергенам. У многих (~37%) младенцев и детей младшего возраста с АтД выявляют пищевую аллергию (распространенность пищевой аллергии у взрослого населения с АтД составляет ~10%). Большое значение у детей первых лет жизни имеют следующие пищевые аллергены — коровье молоко, яйца, рыба, глютены злаков, орехи, соя, красные фрукты и овощи и др. Незрелость и недостаточная дифференциация функций различных отделов ЖКТ способствуют тому, что пищевая аллергия у детей развивается чаще, чем у взрослых. Пищевая аллергия на куриное яйцо и коровье молоко обычно исчезает еще в детстве, тогда как аллергия на арахис имеет тенденцию к сохранению. С возрастом роль пищевой аллергии в развитии заболевания уменьшается, что необходимо учитывать при лечении пациентов.
Исключение аллергенов из диеты матери улучшает течение АтД у детей (табл. 7.1).
Таблица 7.1. Основные аллергенные пищевые продукты у детей первого года жизни, страдающих пищевой аллергией
| Пищевые продукты | Аллерген |
| Коровье молоко | Казеин, бычий сывороточный альбумин, β-лактоглобулин, α-лактоальбумин |
| Яйцо | Овальбумин, овомукоид, лизоцим, кональбумин |
| Овощи и фрукты красно-оранжевой окраски | Гаптены |
| Рыба | Парвальбумин |
| Злаковые культуры | Глютены, гордеин, авенин |
| Соя | S-белок |
Аэроаллергенами являются клещи, содержащиеся в домашней и книжной пыли, перхоть животных, перо птиц, пыльца трав и деревьев. Доказано, что аэроаллергены могут провоцировать экзематозные поражения кожи. У довольно большой части пациентов с АтД (30–50%) отмечается положительный результат тестов на аэроаллергены. Нарушение барьерной функции повышает уязвимость кожи к факторам окружающей среды. Наиболее распространенными аллергенами, провоцирующими обострение данного заболевания, являются клещи Dermatophagoides pteronyssinus и D. farinae, содержащиеся в домашней пыли. Клещи домашней пыли живут в сложной экосистеме, определяемой влажностью воздуха, температурой и органическими материалами, их излюбленным местом является пыль матрасов в спальных комнатах. С возрастом увеличивается этиологическая значимость бытовых (домашняя и библиотечная пыль) и клещевых (D. farinae, D. pteronissimus) аллергенов.