Гипопаратиреоз у взрослых

7.2 Ведение беременности при гипопаратиреозе

Физиологические аспекты регуляции минерального обмена во время беременности

К одному из основных компенсаторных механизмов, обеспечивающих плод достаточным количеством кальция во время беременности, относится усиление его абсорбции в кишечнике матери. В период лактации адекватная концентрация кальция в грудном молоке достигается, в основном, за счет усиления резорбтивных процессов в костной ткани. Эти изменения связаны с увеличением продукции таких ключевых гормонов как кальцитриол и ПТГ-подобный пептид (ПТГпП).

Увеличение синтеза кальцитриола наблюдается с I триместра и к концу беременности его уровень составляет до 2-3 норм. Регуляция метаболизма витамина D у беременной женщины в основном зависит от активности 1α-гидроксилазы почек, находящейся под контролем эстрогенов, пролактина и человеческого плацентарного лактогена. При этом уровень 25(ОН)D остается стабильным, несмотря на усиление его конверсии в активную форму. Во многих тканях организма, включая молочные железы, децидуальную оболочку, плаценту и др., увеличивается синтез ПТГпП. Уровень ПТГпП возрастает с 3 по 13 неделю гестации, и более чем втрое превышает показатель до беременности. Именно в эти периоды ПТГпП действует как эндокринный фактор, регулирующий минеральный и костный гомеостаз независимо от ПТГ. ПТГпП так же, как и ПТГ, способен стимулировать резорбцию костной ткани, реабсорбцию кальция в почках, что в комплексе обеспечивает насыщение грудного молока необходимым для новорожденного количеством кальция.

Продукция ПТГ ОЩЖ при наступлении беременности снижается и его уровень в крови держится в низко-нормальном диапазоне или даже ниже популяционных референсных показателей в I триместре, что связано с гестационным повышением продукции ПТГпП и кальцитриола с 3-ей недели беременности. Таким образом, ПТГ, как регулятор фосфорно-кальциевого обмена, теряет свою доминирующую роль в этот период и только к концу III-го триместра его продукция восстанавливается.

Кальцитонин – гормон-антагонист ПТГ, продуцируемый С-клетками щитовидной железы, а в периоды беременности и лактации – молочными железами и плацентой. Повышение уровня кальцитонина во время беременности и лактации отмечено также у пациенток, ранее перенесших тотальную тиреоидэктомию. Увеличение синтеза этого гормона во время беременности реализуется за счет эффектов эстрогенов (эстрадиола, эстрона и эстриола) и направлено на подавление активной деминерализации скелета матери.

Во время беременности и лактации за счет увеличения объема циркулирующей крови и гемодилюции снижается уровень общего кальция сыворотки крови, в то время как уровни альбумин-скорректированного и ионизированного кальция остаются неизменными. Уровень кальция крови плода, как правило, оказывается несколько выше показателей кальциемии у матери.

Исследования по ведению беременности на фоне хронического гипопаратиреоза ограничены небольшими выборками (чаще описание серии клинических случаев). Тем не менее, экспертное сообщество выделяет ключевые положения по тактике ведения и лечения данного заболевания при гестации.

Основные принципы по ведению беременности у пациентки с хроническим гипопаратиреозом:

• оптимальным считается поддержание уровней ионизированного и альбумин-скорректированного кальция крови в пределах нижне-нормального диапазона (для альбумин-скорректированного кальция в пределах 2,1-2,3 ммоль/л, для ионизированного кальция – в пределах 1,05-1,15 ммоль/л) во избежание неблагоприятного воздействия на развитие ОЩЖ плода. Для расчета уровня альбумин-скорректированного кальция применяют формулу: альбумин-скорректированный кальций плазмы (с поправкой) (ммоль/л) = измеренный уровень общего кальция плазмы (ммоль/л) + 0,02 × (40 - измеренный уровень альбумина плазмы (г/л));
• в период гестации следует проводить мониторинг показателей фосфорно-кальциевого обмена (исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня ионизированного кальция в крови, исследование уровня фосфора в крови) с частотой не реже чем 1 раз в 4-6 недель для профилактики гипо- и гиперкальциемии;
• в случае изменения терапии может потребоваться более частый контроль, в среднем 1 раз в 7-14 дней до достижения целевых показателей кальциемии;
• следует поддерживать уровни фосфора, магния и 25(ОН)D в пределах референсного диапазона;
• следует прекратить лечение тиазидами/тиазидоподобными диуретиками на период беременности и лактации;
• следует прекратить лечение препаратами паратиреоидных гормонов и их аналогами на период беременности и лактации;
• пациентки с хроническим гипопаратиреозом нуждаются в обучении, направленном на повышение информированности о симптоматике гипо- и гиперкальциемии.

В представленных исследованиях по лечению хронического гипопаратиреоза во время беременности у женщин наблюдались значительные изменения потребности в препаратах кальция и препаратах витамина D и его аналогов (чаще кальцитриола**, реже #альфакальцидола) в зависимости от срока гестации и периода лактации. Средние дозы препаратов кальция достигали 2000-3000 мг в сутки, дозы кальцитриола** – 1-2 мкг в сутки, дозы #альфакальцидола – в среднем 2 мкг в сутки. Лабораторный контроль проводился каждые 4-6 недель в течение всей беременности для обеспечения адекватного управления состоянием и корректировки дозировок при необходимости. Важно отметить, что несмотря на то, что беременность и период лактации заявлены в противопоказаниях для кальцитриола**/#альфакальцидола**, альтернатив для лечения хронического гипопаратиреоза в период гестации не существуют. В доступных исследованиях продемонстрирована безопасность применения данных лекарственных препаратов в указанных дозах [180-182].

7.3. Аутоиммунный гипопаратиреоз

Аутоиммунный гипопаратиреоз – вторая по распространенности форма гипопаратиреоза, обусловленная иммуно-опосредованным разрушением клеток ОЩЖ. Он может быть изолированным заболеванием, однако значительно чаще встречается в рамках наследственного АПС 1-го типа, также известного как кандидо-эктодермальная дистрофия (Autoimmune Polyendocrinopathy with Candidiasis and Ectodermal Dystrophy – APECED) [14]. Распространенность данного заболевания оценена в 1:100 000 населения в большинстве стран, большая распространенность отмечена в таких странах как Финляндия (1:25000) и Сардиния (1:14000) и среди персидских евреев в Израиле (1:9000) [166].

АПС 1-го типа – моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит нарушение структуры гена аутоиммунного регулятора (AIRE). Ген AIRE располагается на длинном плече 21-й хромосомы, кодирует ядерный фактор транскрипции и играет одну из ключевых ролей в формировании иммунотолерантности. В основе патогенеза лежит аутоиммунная деструкция различных эндокринных желез [167]. Для АПС 1-го типа характерна классическая триада: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз, хроническая надпочечниковая недостаточность. Заболевание дебютирует, как правило, в детском возрасте. Более чем у 80% пациентов с АПС 1 типа гипопаратиреоз является единственным эндокринным проявлением заболевания [167].

В подавляющем большинстве случаев первым проявлением становится слизисто-кожный кандидоз, развивающийся в первые 10 лет жизни, чаще в возрасте около 2 лет. На фоне слизисто-кожного кандидоза у 84% пациентов появляется гипопаратиреоз, при этом в 88% случаев он дебютирует в возрасте до 10 лет. К другим компонентам синдрома относятся сахарный диабет 1-го типа, тиреоидит Хашимото, целиакия, витилиго, аутоиммунный гепатит, гипогонадизм и другие [16].

Компоненты АПС 1 типа:

• Главные компоненты:
  • слизисто-кожный кандидоз;
  • гипопаратиреоз;
  • первичная надпочечниковая недостаточность.
• Другие возможные проявления:
  • кератит;
  • аутоиммунный гепатит;
  • первичная овариальная дисфункция;
  • гипоплазия зубной эмали;
  • энтеропатия с хронической диареей или запорами;
  • фотофобия;
  • периодический жар с сыпью;
  • пневмонит;
  • нефрит;
  • панкреатит;
  • сахарный диабет 1 типа;
  • функциональная аспления;
  • целиакия;
  • тиреоидит;
  • ретинит;
  • аплазия красного ростка костного мозга;
  • полиартрит.

В настоящее время остается неизвестным, что выступает мишенью для аутоиммунного повреждения клеток ОЩЖ. В литературе рассматривается несколько антигенов, аутоантитела к которым могут быть ответственны за развитие гипопаратиреоза. В 1996 году Y. Li и соавт. впервые выявили активирующие антитела к CаSR. В исследование были включены 25 пациентов, среди которых у 17 причиной гипопаратиреоза был АПС 1-го типа, а у 8 человек отмечалось сочетание гипопаратиреоза и аутоиммунного тиреоидита. В результате у 56% пациентов с гипопаратиреозом определялись высокие титры антител к CаSR, тогда как в группе контроля эти антитела не были найдены ни у одного человека [168]. Однако в ряде других работ корреляции между активирующими антителами к CаSR и гипопаратиреозом у пациентов с АПС 1-го типа выявлено не было [169]. Антитела к CаSR, но обладающие блокирующей способностью, также были обнаружены при аутоиммунной гипокальциурической гиперкальциемии [170].

NALP5 – мультипротеиновый комплекс, активирующий внутриклеточные киназы и синтез провоспалительных цитокинов, включает в себя: NACНT (neuronal apoptosis inhibitor protein), C2TA (MHC class 2 transcription activator), HET-E (incompatibility locus protein from Podospora anserina) и TP1 (telomerase-associated protein), впервые обнаружен M. Alimohammadi и соавт. в качестве специфического антигена ОЩЖ. Всего было обследовано 87 пациентов с АПС 1-го типа, у 73 из которых отмечался гипопаратиреоз. Среди пациентов с гипопаратиреозом антитела к NALP5 идентифицированы в 49% наблюдений, у пациентов с АПС 1-го типа без снижения функции ОЩЖ данные антитела не были обнаружены ни у одного пациента [171]. Подобные результаты получены в работе A. Meloni и соавт., в которой антитела к NALP5 выявлены у 64,3% пациентов с гипопаратиреозом и не были обнаружены у пациентов без гипопаратиреоза [172]. Различные формы аутоиммунного гипопаратиреоза представлены в таблице 8.

Таблица 8. Аутоиммунные формы гипопаратиреоза.