7.4. Гипопаратиреоз в рамках наследственных синдромов
Синдром ДиДжорджи
Синдром ДиДжорджи является следствием неправильного развития органов-производных третьего и четвертого жаберных карманов. Встречается он у 1 из 4000-5000 новорожденных, и в большинстве случаев (70-80%) является следствием гетерозиготной микроделеции в 22q11.21-q11.23 участках. Хотя большинство случаев являются спорадическими, описаны и ядерные семьи с аутосомно-доминантным типом наследования синдрома. Клинически синдром ДиДжорджи проявляется задержкой в развитии, «волчьим небом», аплазией или гипоплазией ОЩЖ и тимуса, пороками сердца и характерным внешним видом (квадратный корень носа). Синдром ДиДжорджи – ведущая причина персистирующей гипокальциемии у новорожденных, при этом проявиться гипопаратиреоз у таких пациентов может как в неонатальном периоде, так и позднее в течение жизни. Среди всех людей с этим заболеванием гипопаратиреоз встречается у 60% пациентов.
Синдром HDR (Hypoparathyroidism, Sensorineural Deafness, and Renal Dysplasia Syndrome)
Синдром HDR является следствием мутации в гене GATА3, локализованного в коротком плече 10 хромосомы (10p14–15). Сам GATA3 является транскрипционным фактором, экспрессирующимся у позвоночных в почках, ОЩЖ, тимусе, внутреннем ухе, ЦНС. Описаны случаи как аутосомно-доминантного, так и аутосомно-рецессивного наследования синдрома. Основными проявлениями заболевания являются дисплазия почек, глухота и гипопаратиреоз. Также пациенты с HDR-синдромом чаще всего невысокого роста, что может быть связано с дефицитом соматотропного гормона.
Синдром Саньяд-Сакати и синдром Кенни-Каффи 1 типа
Синдром Саньяд-Сакати и синдром Кенни-Каффи 1 типа характеризуются схожими клиническими проявлениями: врожденным гипопаратиреозом, выраженной задержкой роста, отставанием в умственном развитии, микроцефалией и лицевым дисморфизмом. Синдром Саньяд-Сакати чаще всего встречается у людей с арабскими корнями. У пациентов с синдромом Кенни-Каффи, помимо описанных нарушений, также наблюдаются остеосклероз и иммунодефицит. Оба заболевания являются следствием мутации в гене тубулин-специфичного шаперона Е (TBCE) в локусе, который кодирует белок, отвечающий за связывание тубулина.
Синдром Кенни-Каффи 2 типа
Синдром Кенни-Каффи 2 типа – генетическое заболевание, поражающее преимущественно скелет, глаза, также встречаются различные патологии органов головы и шеи. Одним из частых компонентов заболевания (диагностируется у 30-79% пациентов) является гипопаратиреоз. Заболевание проявляется частыми эпизодами гипокальциемии, а его непосредственной причиной являются различные мутации в гене FAM111А (family with sequence similarity 111 member A). Наследование синдрома аутосомно-доминантное.
Изолированный гипопаратиреоз
Гипопаратиреоз может встречаться изолированно и наследоваться как аутосомно, так и Х-сцепленно.
Аутосомно-рецессивный изолированный гипопаратиреоз. На сегодняшний день в литературе имеется описание нескольких семей с аутосомно-рецессивным гипопаратиреозом. Основной причиной этого заболевания является потеря функции гена GCM2 (glial cells missing), также известного как GCMB в локусе 6p23–24. GCM2 экспрессируется в основном в развивающихся ОЩЖ. Гипопаратиреоз клинически проявляется уже у новорожденных детей вследствие агенезии ОЩЖ. Самыми частыми вариантами мутаций GCM2 являются доминантная ингибирующая или рецессивная инактивирующая. В то же время, гетерозиготные мутации в GCM2 не приводят к каким-либо нарушениям формирования и функционирования ОЩЖ.
X-сцепленный изолированный гипопаратиреоз. Делеции/инсерции в локусах Xq27.1 и 2p25.3 и возникший вследствие этого Х-сцепленный гипопаратиреоз были описаны в двух родственных семьях. У мужчин с этим синдромом с детства возникают гипокальциемические судорожные приступы вследствие изолированного дефекта в развитии ОЩЖ.
Сниженный синтез или секреция ПТГ
Аутосомно-доминантная гипокальциемия (АДГ)
АДГ 1 типа характеризуется активирующей мутацией в гене CASR. CaSR становятся сверхчувствительными к сывороточным концентрациям кальция, а синтез и секреция ПТГ подавляются, несмотря на нормокальциемию. Таким образом, возникает функциональный гипопаратиреоз. АДГ 2 типа возникает при наличии активирующей мутации в гене GNA11 (guanine nucleotide-binding protein alpha 11). GNA11 кодирует альфа-субъединицу G-белка G11, который является ключевым медиатором CaSR-опосредованного сигнального пути. Мутация GNA11 приводит к избыточному подавлению секреции ПТГ даже при гипокальциемии. У пациентов с АДГ развивается умеренная гипокальциемия, тяжелая гипокальциемия может возникнуть в условиях стресса. Почечная реабсорбция кальция при АДГ 1 типа снижена вследствие мутации CaSR в почках; у таких пациентов развивается гиперкальциурия. Почечная реабсорбция кальция при АДГ 2 типа не страдает.
Одним из редких вариантов манифестации АДГ является синдром Барттера с гипокальциемией. Он характеризуется гипокальциемией, гипомагниемией и гипопаратиреозом, а также признаками дисфункции петли Генле (полиурией, гипокалиемическим алкалозом, повышением концентрации ренина и альдостерона в плазме, низким артериальным давлением и резистентностью сосудов к ангиотензину II. Причиной развития синдрома является мутация в локусе 3q21.1, отвечающем за CaSR.
Мутации в гене ПТГ
В литературе описано несколько редких мутаций в гене PTH, нарушающих его синтез и секрецию ПТГ. Например, аутосомно-доминантная мутация в сигнальной последовательности препроПТГ нарушает нормальный процессинг молекулы и, следовательно, образование ПТГ. Также описаны семьи с изолированным гипопаратиреозом, обусловленным аутосомно-рецессивной мутацией в гене PTH.