только для медицинских специалистов

Консультант врача

Электронная медицинская библиотека

Раздел 15 / 19
Страница 4 / 22

Глава 12. Красная волчанка

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.Режим постраничного просмотра
 
 

Экзогенные факторы

Генетическая предрасположенность к красной волчанке (генотипическая стадия) становится клинически выраженной (фенотипической) под влиянием различных факторов внешней среды, среди которых наиболее доказанными являются лекарственные препараты, вирусы, УФЛ и, возможно, употребление табака, травмы, психические стрессы, охлаждение, беременность. Изредка красную волчанку провоцирует прием лекарственных препаратов (изониазида, пеницилламина, гризеофульвина и дапсона). У пациентов с наличием первичного антифосфолипидного синдрома также может возникать красная волчанка.

Ультрафиолетовая радиация, по-видимому, является наиболее важным фактором окружающей среды, провоцирующим красную волчанку. УФЛ, вероятнее всего, приводят к индукции аутоиммунных процессов и нарушению аутотолерантности, потому что они вызывают апоптоз кератиноцитов, что в свою очередь делает ранее скрытые пептиды доступными для механизмов иммунного надзора. УФЛ перемещают аутоантигены, такие как Ro/SS-A и связанные ауто­антигены La/SS-B и кальретикулин, из места их нормальной локализации внутри эпидермальных кератиноцитов на поверхность клеток. У пациентов с красной волчанкой УФЛ вызывают повышенное выделение иммунных медиаторов, что способствует развитию воспаления.

Воздействие табака. Последними исследованиями установлено, что люди, курящие табак, имеют повышенный риск развития красной волчанки. Курящие пациенты с кожными формами красной волчанки плохо поддаются терапии антималярийными препаратами.

Лекарственные препараты. Большое количество лекарственных средств может быть причиной СКВ (медикаментозная красная волчанка). Важную роль в индуцировании кожных проявлений красной волчанки играют фотосенсибилизирующие свойства препарата, которые вызывают апоптоз кератиноцитов.

Вирусы. Некоторые вирусы, например краснуха, цитомегаловирус и другие, индуцируют поверхностную экспрессию Ro/SS-A и связанные с ним аутоантигены, вызывая индуцированный вирусами апоптоз. У пациентов с СКВ постоянно отмечается сероконверсия вируса Эпштейна–Барр, у 42% пациентов с ДКВ выявлены антитела к реовирусу.

Другие факторы внешней среды. Симптомы, подобные красной волчанке, могут вызываться рядом факторов внешней среды, в частности силиконовыми имплантатами грудных желез, пищевыми добавками, содержащими аминокислоту l-canavanine, металлами (кадмием, ртутью, золотом), кварцем и трихлорэтиленом. Причиной развития и обострения красной волчанки могут быть физические и психические стрессы.

Основные компоненты патогенеза красной волчанки

Дендритные клетки и ИФНα. Дендритные клетки играют основную роль в распознавании антигенов и стимулировании иммунной системы. Дендритные клетки происходят из предшественников моноцитов и дифференцируются в две линии: миелоидные дендритные клетки, которые затем превращаются в незрелые и зрелые клетки, и плазмацитоидные дендритные клетки. Плазмацитоидные дендритные клетки в большом количестве находятся в лимфоидных органах и обладают способностью продуцировать большое количество ФНОα в ответ на многие вирусы и некоторые бактерии. Они обнаружены в лимфоидном инфильтрате кожных высыпаний при красной волчанке. Незрелые дендритные клетки эффективно участвуют в поддержании периферического иммунного надзора над аутоантигенами. Они постоянно оценивают свое окружение, захватывают аутоантигены, возникающие в нормальном клеточном цикле (апоптозе), и при отсутствии воспаления сохраняют эти антигены. При наличии воспаления или микробов дендритные клетки становятся зрелыми, мигрируют в регионарные лимфатические узлы и представляют антиген Т-клеткам посредством главного комплекса гистосовместимости. Последние научные данные свидетельствуют, что ФНОα играет основную роль в нарушениях иммунитета при СКВ. Полагают, что ФНОα и продуцирующие его клетки могут быть новой терапевтической мишенью при красной волчанке.

Toll-подобные рецепторы — класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунитет. Они являются ключевым звеном врожденного иммунитета, участвующим в защите организма от патогенных микроорганизмов. Полагают, что комплексы ДНК–анти-ДНК взаимодействуют с toll-подобными рецепторами, и это затем стимулирует пролиферацию аутореактивных В-лимфоцитов и секрецию ФНОα дендритными клетками.

Апоптоз и комплемент. У пациентов с красной волчанкой происходит нарушение регулируемой смерти клеток (апоптоза) и удаления апоптозных ­клеток. При ДКВ обнаруживают значительное увеличение количества апоптозных кератиноцитов, особенно при воздействии УФЛ. У пациентов с СКВ in vitro отмечают ускорение апоптоза мононуклеарных клеток в периферической крови. Апоптоз сопровождается эндонуклеазной деградацией ДНК, вследствие чего апоптозные клетки в процессе умирания остаются интактными. Происходит постепенный некроз апоптозных клеток с растворением клеточных мембран и выделением рибонуклеопротеинов, двуспиральной ДНК и Ro/SS-A-антигенов. В норме белки комплемента присоединяются к апоптозным клеткам, которые затем ликвидируются макрофагами («house-keeping» macrophages). При дефиците протеинов комплемента (характерный симптом красной волчанки) и нарушении их присоединения к апоптозным клеткам они распознаются дендритными клетками, а не макрофагами, что приводит к стимуляции адаптивных механизмов иммунитета. Эти дендритные клетки последовательно разрушают апоптозные клетки и представляют антигены, которые нарушают аутотолерантность с последующей активацией иммунного каскада.

ФНОα играет определенную роль в патогенезе красной волчанки. Кератиноциты, облученные УФЛ, индуцируют образование ФНОα, который способствует усилению апоптоза. Это в свою очередь стимулирует экспрессию на кератиноцитах HLA-DR и адаптивный иммунный ответ. Результатом воздействия ФНОα является выделение различных факторов иммунного воспаления (провоспалительных цитокинов). ФНОα вызывает дифференцировку моноцитов в миелоидные дендритные клетки, которые способны захватывать циркулирующие апоптозные клетки. Последние могут представлять аутоантигены аутореактивным CD4 T-клеткам и способствуют пролиферации и дифференцировке В-клеток, приводящей к появлению клинических симптомов красной волчанки.

Т-клетки играют ключевую роль в индуцировании и развитии красной волчанки. Они участвуют в развитии как центральной, так и периферической иммунной толерантности. Дендритные клетки представляют аутоантигены аутореактивным Т-клеткам; возникает активация Т-клеток, которая отмечается как при СКВ, так и при ДКВ. Следствием активации Т-клеток являются увеличение количества DR+-антигенов и стимуляция аутореактивных В-клеток к секреции аутоантител. Кроме того, Т-клетки способствуют повреждению различных органов, в частности кожи у пациентов с ДКВ.

В-клетки участвуют преимущественно в острой фазе развития красной волчанки, в которой они могут представлять антигены аутореактивным Т-клеткам и способствуют размножению этих клеток. В-клетки продуцируют аутоантитела против ядерных антигенов, что является патогномоничным симптомом СКВ. Некоторые из этих аутоантител, в частности антитела к двуспиральной ДНК и Ro/SS-A, являются специфичными для СКВ. У пациентов с красной волчанкой эти аутоантитела участвуют в непосредственном повреждении тканей. Они являются важным фактором образования повреждающих иммунных комплексов. В-клетки участвуют в патогенезе СКВ, но играют меньшую роль при ДКВ.