Основные компоненты патогенеза красной волчанки
Дендритные клетки и ИФНα. Дендритные клетки играют основную роль в распознавании антигенов и стимулировании иммунной системы. Дендритные клетки происходят из предшественников моноцитов и дифференцируются в две линии: миелоидные дендритные клетки, которые затем превращаются в незрелые и зрелые клетки, и плазмацитоидные дендритные клетки. Плазмацитоидные дендритные клетки в большом количестве находятся в лимфоидных органах и обладают способностью продуцировать большое количество ФНОα в ответ на многие вирусы и некоторые бактерии. Они обнаружены в лимфоидном инфильтрате кожных высыпаний при красной волчанке. Незрелые дендритные клетки эффективно участвуют в поддержании периферического иммунного надзора над аутоантигенами. Они постоянно оценивают свое окружение, захватывают аутоантигены, возникающие в нормальном клеточном цикле (апоптозе), и при отсутствии воспаления сохраняют эти антигены. При наличии воспаления или микробов дендритные клетки становятся зрелыми, мигрируют в регионарные лимфатические узлы и представляют антиген Т-клеткам посредством главного комплекса гистосовместимости. Последние научные данные свидетельствуют, что ФНОα играет основную роль в нарушениях иммунитета при СКВ. Полагают, что ФНОα и продуцирующие его клетки могут быть новой терапевтической мишенью при красной волчанке.
Toll-подобные рецепторы — класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунитет. Они являются ключевым звеном врожденного иммунитета, участвующим в защите организма от патогенных микроорганизмов. Полагают, что комплексы ДНК–анти-ДНК взаимодействуют с toll-подобными рецепторами, и это затем стимулирует пролиферацию аутореактивных В-лимфоцитов и секрецию ФНОα дендритными клетками.
Апоптоз и комплемент. У пациентов с красной волчанкой происходит нарушение регулируемой смерти клеток (апоптоза) и удаления апоптозных клеток. При ДКВ обнаруживают значительное увеличение количества апоптозных кератиноцитов, особенно при воздействии УФЛ. У пациентов с СКВ in vitro отмечают ускорение апоптоза мононуклеарных клеток в периферической крови. Апоптоз сопровождается эндонуклеазной деградацией ДНК, вследствие чего апоптозные клетки в процессе умирания остаются интактными. Происходит постепенный некроз апоптозных клеток с растворением клеточных мембран и выделением рибонуклеопротеинов, двуспиральной ДНК и Ro/SS-A-антигенов. В норме белки комплемента присоединяются к апоптозным клеткам, которые затем ликвидируются макрофагами («house-keeping» macrophages). При дефиците протеинов комплемента (характерный симптом красной волчанки) и нарушении их присоединения к апоптозным клеткам они распознаются дендритными клетками, а не макрофагами, что приводит к стимуляции адаптивных механизмов иммунитета. Эти дендритные клетки последовательно разрушают апоптозные клетки и представляют антигены, которые нарушают аутотолерантность с последующей активацией иммунного каскада.
ФНОα играет определенную роль в патогенезе красной волчанки. Кератиноциты, облученные УФЛ, индуцируют образование ФНОα, который способствует усилению апоптоза. Это в свою очередь стимулирует экспрессию на кератиноцитах HLA-DR и адаптивный иммунный ответ. Результатом воздействия ФНОα является выделение различных факторов иммунного воспаления (провоспалительных цитокинов). ФНОα вызывает дифференцировку моноцитов в миелоидные дендритные клетки, которые способны захватывать циркулирующие апоптозные клетки. Последние могут представлять аутоантигены аутореактивным CD4 T-клеткам и способствуют пролиферации и дифференцировке В-клеток, приводящей к появлению клинических симптомов красной волчанки.
Т-клетки играют ключевую роль в индуцировании и развитии красной волчанки. Они участвуют в развитии как центральной, так и периферической иммунной толерантности. Дендритные клетки представляют аутоантигены аутореактивным Т-клеткам; возникает активация Т-клеток, которая отмечается как при СКВ, так и при ДКВ. Следствием активации Т-клеток являются увеличение количества DR+-антигенов и стимуляция аутореактивных В-клеток к секреции аутоантител. Кроме того, Т-клетки способствуют повреждению различных органов, в частности кожи у пациентов с ДКВ.
В-клетки участвуют преимущественно в острой фазе развития красной волчанки, в которой они могут представлять антигены аутореактивным Т-клеткам и способствуют размножению этих клеток. В-клетки продуцируют аутоантитела против ядерных антигенов, что является патогномоничным симптомом СКВ. Некоторые из этих аутоантител, в частности антитела к двуспиральной ДНК и Ro/SS-A, являются специфичными для СКВ. У пациентов с красной волчанкой эти аутоантитела участвуют в непосредственном повреждении тканей. Они являются важным фактором образования повреждающих иммунных комплексов. В-клетки участвуют в патогенезе СКВ, но играют меньшую роль при ДКВ.