7. Методы подбора патогенетической терапии

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение с индукторами CYP3A не рекомендуется

Воздействие ивакафтора значительно снижается, и ожидается, что воздействие элексакафтора и тезакафтора уменьшится при одновременном применении сильных индукторов CYP3A, что может снизить терапевтическую эффективность элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора. Таким образом, совместное применение с сильными индукторами CYP3A не рекомендуется. Например, применение элексакафтора/тезакафтора/ивакафтора+ивакафтора с сильными индукторами CYP3A (например, рифампин или рифабутин, зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum), противосудорожными препаратами (фенобарбитал, карбамазепин или фенитоин) не показано.

Одновременное применение с ингибиторами CYP3A с осторожностью

Воздействие элексакафтора/тезакафтора/ивакафтора+ивакафтора увеличивается при совместном применении с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A. Поэтому дозу элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора следует уменьшить при одновременном применении с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A.

А. При совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A, такими как флуконазол, эритромицин, рекомендуется снижение дозы до двух таблеток элексакафтора/тезакафтора/ивакафтора и одной таблетки ивакафтора, принимаемых через день. Рекомендовано не принимать вечернюю дозу ивакафтора

В. При совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин рекомендуется снижение дозы до двух таблеток элексакафтора/тезакафтора/ивакафтора два раза в неделю с интервалом примерно 3–4 дня. Рекомендуется не принимать вечернюю дозу ивакафтора. (таблица 9).

Таблица 9. Изменение дозировки при одновременном использовании элексакафтора/тезакафтора/ивакафтора + ивакафтор с умеренными и сильными ингибиторами CYP3A

А. Умеренные ингибиторы CYP3A
	День 1	День 2	День 3	День 4 *
Утренняя доза	Две таблетки элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор+ивакафтор	Одна таблетка ивакафтора	Две таблетки элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор+ивакафтор	Одна таблетка ивакафтора
Вечерняя доза ^	Нет дозы
* Продолжайте дозировку с двумя таблетками элексакафтора/тезакафтора/ивакафтора и одной таблеткой ивакафтора в течение альтернативных дней. ^ Вечерняя доза ивакафтора не должна приниматься.
В. Сильные ингибиторы CYP3A
	День 1	День 2	День 3	День 4 #
Утренняя доза	Две таблетки элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор+ивака фтор	Нет дозы	Нет дозы	Две таблетки элексакафтор/ тезакафтор/ ивакафтор+ивакафтор
Вечерняя доза ^	Нет дозы
# Продолжайте дозировку с двумя таблетками элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор два раза в неделю, примерно через 3 до 4 дня ^ Вечерняя доза таблетки ивакафтора не должна приниматься.

Совместное применение элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор+ивакафтор с соком грейпфрута, который содержит один или несколько компонентов, которые умеренно ингибируют CYP3A, может повышать экспозицию элексафактор/тезакафтор/ивакафтор+ивакафтор. Следует избегать приёма пищи или напитков, содержащих грейпфрут во время лечения препаратом элексафактор/тезакафтор/ивакафтор+ивакафтор.

Ципрофлоксацин не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию тезакафтора или ивакафтора и, как ожидается, не влияет на экспозицию элексакафтора. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу при одновременном приёме элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор+ивакафтор с ципрофлоксацином.

Влияние элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор+ивакафтор на другие лекарственные средства

А. Субстраты CYP2C9

Ивакафтор может ингибировать CYP2C9, рекомендуется проводить мониторинг уровня международного нормализованного отношения (МНО) во время совместного приёма препарата элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор+ивакафтор с варфарином.

Экспозиция глимепирида и глипизида может повышаться на фоне приёма препарата элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор+ивакафтор. Глимепирид и глипизид следует использовать с осторожностью.

Белки-транспортёры

В. Совместный приём ивакафтора или тезакафтора с дигоксином, субстратом P-gp, увеличивало AUC дигоксина в 1,3 раза. Приём препарата элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор+ивакафтор может повышать экспозицию лекарственных средств, которые являются субстратами P-gp.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор+ивакафтор с дигоксином или другими субстратами P-gp с узким терапевтическим индексом, такими как циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус.

Элексакафтор M23-ELX ингибируют OATP1B1 иOATP1B3 in vitro. Совместный приём препарата элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор+ивакафтор может увеличивать экспозицию лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих переносчиков, таких как статины, натеглинид и репаглинид. Билирубин также является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приёме элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор+ивакафтор с субстратами OATP1B1 или OATP1B3 [31, 19].

Нежелательные побочные реакции

Серьезные нежелательные явления

При применении элексакафтора/ивакафтора/тезакафтора+ивакафтор возможно повышение трансаминаз (АЛТ, АСТ: уровень трансаминаз должен быть оценен до начала приема элексакафтор/тезакафтор/ивакафтора, ивакафтор и контролироваться каждые 3 месяца в течение первого года лечения, а затем ежегодно. У больных с повышенным уровнем трансаминаз в анамнезе необходим более частый мониторинг функции печени. Пациенты, у которых в ходе лечения отмечено повышение уровня трансаминаз, должны тщательно контролироваться пока аномалия не будет устранена. Прием должен быть прерван у больных с показателями АЛТ или АСТ в 5 раз превышающими верхний предел нормы. После разрешения НПР в виде повышения уровня трансаминаз следует рассмотреть преимущества и риски возобновления приема

Повреждение печени и ухудшение функции печени у людей с тяжелым заболеванием печени, которые могут быть серьезными и могут потребовать трансплантации. Повреждение печени также случалось у людей без заболеваний печени. Признаки повреждения печени – боль или дискомфорт в верхней правой части желудка (брюшной области), желтушность кожных покровов и склер, потеря аппетита тошнота или рвота моча темного, янтарного цвета

Катаракта: у педиатрических пациентов, получавших ивакафтор, были зарегистрированы неврожденные помутнения хрусталика / катаракта. Рекомендуется осмотр офтальмологом до начала терапии элексакафтор/тезакафтор/ивакафтора, ивакафтора и последующие осмотры педиатрических пациентов 1 раз в 6/12мес.

Наиболее распространенными побочными эффектами, поражающими более 5% пациентов, являются головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, боль в животе, диарея, сыпь, заложенность носа, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, ринорея, ринит, грипп, синусит [32].

Могут возникать некоторые побочные эффекты, которые обычно не требуют медицинской помощи. Эти побочные эффекты могут исчезнуть с течением времени без отмены препарата. Чаще это – боли в теле, озноб, кашель, диарея, затрудненное дыхание, заложенность уха, высокая температура, зуд кожи или сыпь, потеря голоса, чихание, больное горло, заложенность носа или насморк.

Реже бывают боль в мочевом пузыре, затрудненное, болезненное мочеиспускание, частые позывы к мочеиспусканию, гематурия или мутная моча, сыпь пятнистая, прыщи, покраснение кожи, ухудшение зрения (затуманенное), сухие или зудящие глаза, боль, отек глаза, века или внутренней оболочки века, чрезмерное слезотечение, холодный пот, кома, бледная кожа, судороги, депрессия, головокружение, повышенное газообразование, сердцебиение, кровотечение, чувство голода, боль в пояснице или боку, беспокойство, нервозность, кошмары, припадки, дрожь, невнятная речь.

Прием должен быть прерван при стойком нарушении самочувствия и угрозе состояния и жизни.

После разрешения НПР следует рассмотреть преимущества и риски возобновления приема. Возобновить прием после купирования НПР рекомендуется с половинной дозы.