Глава 11. Нарушения пигментации кожи

Цвет кожи

Нормальный цвет кожи обусловлен сочетанным воздействием нескольких цветных пигментов: красного (оксигемоглобин), синего (дезоксигемоглобин), желтовато-оранжевого (каротиноиды) и коричневого (меланин). Каротиноиды — экзогенные желтые пигменты, которые поступают в кожу из растений. Нормальная пигментация кожи бывает конституциональной (обус­ловлена генетическими факторами), индуцированной и факультативной (обусловленной изменением цвета кожи под влиянием УФЛ и других факторов, рис. 11.1). Конституциональная пигментация кожи определяет наличие основных рас — европеоидной (белой), монголоидной (восточной), негроидной (черной) и австралоидной (аборигены).

В основном цвет кожи обусловлен меланином, который состоит из трех типов: эумеланина (еumelanin), или коричнево-черного меланина, который обнаруживается в эллипсоидальных меланосомах и придает коричнево-черный цвет коже и волосам; феомеланина (рheomelanin), или желто-красного меланина, найденного в сферических меланосомах, который придает рыжий цвет волосам; и нейромеланина (neuromelanin) — черного пигмента, локализующегося в пределах нервных клеток. Расовые и этнические различия цвета кожи определяются количеством, размерами, формой и распределением меланосом — органелл, содержащих меланин.

Меланоциты — пигментообразующие клетки, происходящие из плюрипотентных клеток нервного гребня эмбриона (neural crest cells). Эти плюрипотентные клетки дифференцируются в нейроны, клетки глии, гладких мышц, костей лица и черепа, хряща и меланоциты. Предшественники меланобластов мигрируют в волосяные фолликулы и кожу, а также в мозговые оболочки, улитку внутреннего уха, сосудистую и радужную оболочки и ресничное тело глаза.

Миграция и жизнедеятельность меланобластов в эпидермисе регулируются различными внешними и внутренними факторами.

• Внешние факторы: УФ-излучение и лекарственные препараты.
• Внутренние факторы: семейство гликопротеинов WNT, эндотелин 3 (EDN3), фактор стволовых клеток (SCF) влияют на процессы миграции, пролиферации и дифференцировки клеток в меланинпродуцирующие, продуцируются клетками эктодермы, дорсальной части нервной трубки и кератиноцитами. Функциональная активность меланоцитов в эпидермисе контролируется также альфа-меланоцит-стимулирующим гормоном, который стимулирует рост меланоцитов, активность тирозиназы и синтез меланинов.

Меланогенные стволовые клетки располагаются преимущественно в устье волосяного фолликула, откуда мигрируют и дифференцируются в эпидермисе и волосяном фолликуле (рис. 11.2). Они синтезируют меланин — пигментный полимер, который накапливается в цитоплазматических органеллах меланоцита — меланосомах, откуда посредством дендритических отростков попадает в кератиноциты.

Меланоциты отличаются от кератиноцитов отсутствием тонофиламентов и десмосом, а также наличием меланосом, которые содержат меланин и микрофиламенты, обладающие сократительной функцией и участвующие в освобождении меланосом из клетки путем экзоцитоза.

Тирозин является ключевой аминокислотой для синтеза меланина, который под действием тирозиназы трансформируется в дигидроксифенилаланин (ДОФА), а затем окисляется до дофахинона. На уровне дофахинона процесс продолжается по двум направлениям. Например, при присоединении к дофахинону глутатиона или цистеина образуются феомеланины и трихромы, окрашивающие кожу в желтый, красный и насыщенно-красный цвет. Каждый меланоцит функционально связан примерно с 36 кератиноцитами и образует эпидермальную меланиновую единицу. Меланоциты составляют 10–25% клеток базального слоя.

На лице и в области гениталий регистрируют наибольшее количество меланоцитов — 1100—1300 клеток на 1 см². У людей с темной кожей меланоциты могут содержать до 400 меланосом (меланосомы распределяются по всем слоям эпидермиса с равномерным содержанием меланина внутри каждого кератиноцита), у светлокожих — около100 (меланосомы располагаются преимущественно в базальном слое).

Пигментация кожи, однако, зависит не от количества меланоцитов, а от активности происходящего в них меланогенеза, количества зрелых меланосом и/или их распределения внутри кератиноцитов.

Эпидермальная единица меланина — функциональная единица, выполняющая процесс синтеза меланина и его распределение по кератиноцитам. Эта единица состоит из одного меланоцита и связанных с ним приблизительно 36 кератиноцитов.

Основными функциями меланоцитов являются:

• синтез меланина, который осуществляется в меланосомах;
• транспортировка меланосом в окружающие кератиноциты для обеспечения защиты организма от УФЛ.

Стадии меланогенеза

1. Транскрипция белков, необходимых для меланогенеза.

2. Биогенез меланосом.

3. Распределение меланогенных белков внутри меланосом.

4. Транспортировка меланосом в отростки меланоцитов.

5. Передача меланосом в кератиноциты.

Нарушения на любой из этих стадий приводят к нарушению меланиновой пигментации.

Меланосомы — единственные специализированные эндоплазматические органеллы, связанные с клеточными мембранами, которые содержат тирозиназу, основной пигмент, синтезирующий меланин. Полагают, что меланосомы являются модифицированным вариантом лизосом. В зависимости от типа синтезируемого меланина меланосомы подразделяются на эумеланосомы и феомеланосомы. В меланосомах имеются меланогенные и структурные белки, которые играют основную интегрирующую роль в созревании меланосом.

Меланогенными белками являются следующие ферменты: тирозиназа, тирозиназа-ассоциированные белки (TPR1 и TPR2), протеинкиназа Cβ.

Структурными белками являются фибриллярные белки матрикса, такие как Pmel17, Melan A/Mart-1.

Тирозиназа — аэробная, содержащая медь оксидаза, которая инициирует преобразование тирозина в меланин. Меланосомы в кератиноцитах отвечают за цвет кожи. Количество, содержание меланина и местоположение меланосом определяют различные оттенки цвета кожи и волос.

Биосинтез меланина. Процесс биосинтеза меланина происходит внутри меланосом. Меланины являются индольными дериватами дигидроксифенилаланин (ДОФА — dihydroxyphenylalanin, DOPA) и образуются путем ряда окислительных процессов. Фермент тирозиназа катализирует первые два этапа продукции меланина: гидроксилирование L-тирозина до L-дигидроксифенилаланина (L-ДОФА) и последующее окисление этого о-дифенола до соответствующего хинона, L-допахинона. После образования допахинона меланиновый путь разделяется на синтез нерастворимого черно-коричневатого или черного эумеланина и растворимого, содержащего серу, светлого красно-желтого феомеланина. На активность меланогенных ферментов оказывает существенное влияние рН меланосом. Окислительно-восстановительное равновесие в меланосомах имеет решающее значение для баланса между производством эумеланина и феомеланина. Образование эу- или феомеланина напрямую определяется восстановленным глутатионом. Его высокий уровень необходим для синтеза эумеланина, низкий, в свою очередь, — для феомеланина. Таким образом, экспрессия и функциональная активность антиоксидантных ферментов, таких как каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза и тиоредоксинредуктаза, модифицируют процесс синтеза меланина. Синтез обоих типов меланина представляет собой каталитический процесс ступенчатого окисления аминокислоты тирозина под влиянием фермента тирозиназы в L-ДОФА. Эта реакция известна под названием пути Рэпера–Мэйсона (Raper–Mason). Превращение тирозина в L-ДОФА является наиболее важным моментом в синтезе меланина, ингибирование этой реакции блокирует синтез меланина. Образующиеся в меланоцитах меланосомы передаются в окружающие кератиноциты, что является основным условием нормальной меланизации. Установлено несколько путей передачи меланосом в кератиноциты: экзоциоз, цитофагоцитоз, слияние плазматических мембран и передача с помощью мембранных пузырьков. Нормальная регуляция меланогенеза осуществляется рядом факторов, среди которых имеются как меланогенные стимуляторы, так и меланогенные ингибиторы. Жизнедеятельность меланоцитов, пролиферация и дифференцировка во многом определяются влиянием окружающих факторов, среди которых значительную роль играют УФЛ. Ультрафиолет вызывает загар (так называемую факультативную пигментацию кожи, которая защищает ее от дальнейшего УФО-повреждения).

Ультрафиолетовая радиация и меланоциты. Нормальная реакция кожи на ультрафиолетовую радиацию характеризуется двумя типами пигментации: немедленным пигментным потемнением и отсроченным потеменением (загаром). Немедленное пигментное потемнение кожи [немедленный загар, или феномен Мейровского (Meirowsky)] характерно для людей с темной кожей, особенно при облучении УФЛ-А. Оно быстро (через 5–10 мин) появляется и быстро исчезает, степень его выраженности зависит от ультрафиолетовой дозы и индивидуальных особенностей кожи человека. Немедленный загар не обеспечивает фотопротекции и не увеличивает уровень эпидермального меланина. Этот загар можно наблюдать у людей с темной кожей, он имеет серовато-­коричневый оттенок. Отсроченное потемнение (загар) представляет собой пигментацию кожи, возникающую вслед за стадией эритемы через 24–48 ч после инсоляции. Причиной загара являются лучи УФЛ-В и УФЛ-А. Загар вызывается тем же самым ультрафиолетовым спектром, что и солнечный ожог, хотя излучение УФЛ-В более активно, чем УФЛ-А. Отсроченная пигментация кожи достигает своего максимума в сроки между 10 сут и 3–4 нед, что зависит от ультрафиолетовой дозы и типа кожи человека. Загар исчезает постепенно в течение нескольких недель.

Гистологически загорелая кожа характеризуется увеличением общего эпидермального меланина за счет роста числа эпидермальных меланоцитов и их отростков, усилением выделения кератиноцитами меланогенных цитокинов, синтеза меланина и меланизации меланосом.

В зависимости от генетически предопределенной реакции кожи на УФО выделяют так называемые фототипы кожи, разработанные американским дерматологом Томасом Фицпатриком (табл. 11.1).