Глава 11. Нарушения пигментации кожи

Основа может быть гидрофильной, глюкокортикоид — более или менее потентным.

Следующие руководящие принципы необходимо учитывать при лечении вышеупомянутым кремом или раствором.

1. Препарат следует наносить дважды в сутки в течение нескольких месяцев.

2. Срок годности препарата — не более 30 суток, препарат должен храниться в холодном, темном месте, недоступном для солнечного света.

3. Одновременное использование других лекарственных средств, кроме фотозащитных кремов, не рекомендуется.

4. Изменение цвета препарата указывает на уменьшение его терапевтической активности.

Полная репигментация до нормального цвета кожи отмечалась после ежедневного применения гидрохинона через 5–7 нед. В течение первой недели лечения депигментации предшествуют эритема и шелушение. У 60–90% пациентов с мелазмой, веснушками, поствоспалительной гиперпигментацией и в меньшей степени брелковым дерматитом (от фр. berloque — парфюмированный кулон на шее) отмечено существенное улучшение.

Дериваты гидрохинона. Арбутин — природное производное гидрохинона (бета-D-глюкопиранозид гидрохинона), обладающее депигментирующим действием. Механизм действия арбутина при лечении гиперпигментации основан на конкурентном ингибировании тирозиназы, а именно — участка, где происходит ее связывание с L-тирозином — предшественником меланина. Наружные средства с содержанием арбутина применяют 2 раза в сутки до достижения желаемого результата.

Другие депигментирующие агенты. Тиамидол^℘ (изобутиламидо-тиазолил-резорцинол, Thiamidol^℘) — новейшее безрецептурное депигментирующее соединение, действующее за счет ингибирования тирозиназы. Подробный кинетический анализ ингибирования тирозиназы человека тиамидолом^℘ позволил определить строго конкурентный тип ингибирования. Большинство ингибиторов тирозиназы не имеют клинической эффективности и перспективы, поскольку они были идентифицированы с использованием тирозиназы грибов в качестве мишени. В одном исследовании была использована рекомбинантная человеческая тирозиназа для скрининга 50 000 соединений, среди которых наиболее мощным ингибитором человеческой тирозиназы оказался тиамидол^℘ с IC50 — концентрация препарата, необходимая для ингибирования 50% фермента — 1,1 мкмоль/л, для сравнения: IC50 гидрохинона составляет 4000 мкмоль/л. Клиническая эффективность тиамидола^℘ в составе наружных средств (линия средств Eucerin Anti-Pigment с содержанием тиамидола^℘ и ликохалкона А) для коррекции меланиновой гиперпигментации различного генеза подтверждена рядом клинических исследований.

Азелаиновая кислота представляет собой молекулу дикарбоновой кислоты. Данная молекула обладает антиоксидантным, противовоспалительным, цито­статическим и депигментирующим действием. Механизм, за счет которого азелаиновая кислота реализует осветляющее кожу действие, основан на конкурентном ингибировании тирозиназы. Молекула рекомендуется для лечения мелазмы, поствоспалительного гипермеланоза и гипермеланоза, вызванного химическими и фотохимическими веществами. Выпускается в форме 20% крема или 15% геля. Назначают 2 раза в сутки в течение 3–6 мес. Во время лечения необходимо защищать кожу от всего спектра солнечного облучения. Мелазма, расположенная в дерме, не чувствительна к действию препарата.

Койевая кислота имеет растительное происхождение, вырабатывается несколькими видами грибов. Механизм действия данной молекулы в отношении мелазмы осуществляется за счет хелатирования ионов меди, необходимой для работы тирозиназы, связывания свободных радикалов и ингибирования тирозиназы. Известно также, что молекула обладает антипролиферативными, противовоспалительными, фотозащитными и антибактериальными свойствами. Применение койевой кислоты отличается высоким профилем безопасности, однако среди потенциальных нежелательных явлений от нанесения средств с содержанием койевой кислоты выделяют развитие контактного дерматита. Койевая кислота входит в состав наружных осветляющих средств в концентрации 1–4% и применяется 1–2 раза в сутки до достижения желаемого результата.

Ниацинамид (витамин В₃) является биологически активной формой ниацина, которая уменьшает пигментацию, замедляя или останавливая процесс переноса меланосом из меланоцитов в окружающие кератиноциты, таким образом снижая количество меланина в эпидермисе. Также ниацинамид обладает противовоспалительным действием и способен уменьшить дегенеративные изменения в коже, вызванные ультрафиолетом. Лечение топическими средствами с содержанием ниацинамида хорошо переносится пациентами, однако среди нежелательных явлений на фоне терапии с применением данной молекулы можно выделить появление жжения, зуда или болезненности в области применения средства. Ниацинамид применяют в составе наружных средств в концентрации 2–5% 1–2 раза в сутки до достижения клинического эффекта.

Транексамовая кислота (транс-4-аминометилциклогексан-карбоновая кислота) — это синтетическое производное аминокислоты лизина, молекула, которая долгое время использовалась в качестве антифибринолитического средства. Отбеливающее действие транексамовой кислоты было случайно обнаружено, когда ее использовали для лечения аневризматического субарахноидального кровотечения. В одном японском исследовании сообщалось о дополнительных эффектах транексамовой кислоты в виде способности осветлять гиперпигментные очаги на коже больных мелазмой. Препарат воздействует в основном на сосудистый компонент в патогенезе мелазмы и в настоящее время широко используется в качестве адъювантного лечения или в составе комбинированных схем. Механизм действия транексамовой кислоты в отношении проявлений гиперпигментации до конца не ясен, однако на сегодняшний день его описывают следую­щим образом: происходит превращение плазминогена в плазмин путем ингибирования активатора плазминогена, что приводит к уменьшению выработки свободной арахидоновой кислоты (АХА) и, следовательно, к снижению уровня простагландинов (ПГ); снижая продукцию ПГ, транексамовая кислота угнетает активность тирозиназы меланоцитов. Существуют системные и топические (также для внутрифокальных инъекций) средства с содержанием транексамовой кислоты, однако наиболее часто молекулу применяют в концентрациях от 2 до 6,5% в составе наружных средств 1–2 раза в сутки до достижения желаемого эффекта.

Доза транексамовой кислоты с целью лечения мелазмы при приеме внутрь варьирует от 500 до 1500 мг/сут. Средняя продолжительность приема составляет 2–6 мес. Обзор литературы позволяет сделать вывод об эффективности приема внутрь 250 мг транексамовой кислоты 2–3 раза в сутки в лечении мелазмы. Среди редких побочных эффектов пациенты отмечали легкий желудочно-кишечный дискомфорт, эритему, гипоменорею, учащенное сердцебиение, крапивницу, незначительное повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы), алопецию, сонливость и снижение либидо. На данный момент недостаточно статистических данных о системном применении транексамовой кислоты при мелазме, а также отсутствует анализ осложнений при ее применении. В других областях медицины были зарегистрированы случаи тромбозов и судорог при применении транексамовой кислоты в дозах, меньших или сравнимых с рекомендованными для лечения мелазмы.

Ретиноиды [третиноин, адапален (Дифферин^♠)] оказывают терапевтический эффект при мелазме, эфелидах (веснушках), поствоспалительной ­гиперпигментации, обладают комедонолитическим и противовоспалительным действием, нормализуют процессы кератинизации и эпидермальной дифференцировки в эпидермисе. Механизм действия топических ретиноидов в отношении лечения гиперпигментации имеет несколько направлений. Во-первых, они способны ускорять процесс полной смены кератиноцитов в эпидермисе, усиливать проницаемость рогового слоя эпидермиса, снижать интенсивность распространения меланин-содержащих гранул, что в свою очередь приводит к дисперсии меланина в эпидермисе в целом. Во-вторых, топические ретиноиды способны ингибировать активность тирозиназы и таким образом снижать интенсивность выработки меланина. Топические ретиноиды назначают 1 раз в сутки на ночь в течение 6 мес. Важно отметить, что применение ретинола повышает эффективность наружных осветляющих средств, наносимых в комбинации, благодаря их способности увеличивать проницаемость рогового слоя. Ретиноиды входят в состав средств для пилинга («желтый пилинг»). Мелазма хорошо поддается терапии 0,05% третиноиновым кремом с 0,1% бетаметазоном валератом и 2% гидро­хинона. Хорошие результаты получены также при использовании формулы, содержащей 0,1% третиноина, 5% гидрохинона, 0,1% дексаметазона («трио Клигмана», или формула Клигмана) на гидрофильной основе или в равных частях этанола и раствора пропиленгликоля. Крем третиноина 0,5–0,1% иногда очень эффективен при возрастной пигментации кожи. В 2023 г. было проведено двойное слепое сравнительное исследование эффективности «трио Клигмана» с формулой, в которой 5% гидрохинон был заменен 0,1% тиамидолом^℘. «Новая формула» с тиамидолом^℘, применяемая 1 раз в сутки в сочетании с ежедневными солнцезащитными средствами, продемонстрировала высокую эффективность в лечении мелазмы и снизила mMASI на 63% на 12-й неделе по сравнению с 39% в группе классической формулы Клигмана.

Бензоила пероксид обесцвечивает меланин за счет его окисления. Исполь­зуют 2,5–10% бензоила пероксид в форме геля, эмульсии, раствора (например, Базирон АС^♠ в форме 5% геля).

Аскорбиновая кислота — известный и широко применяемый антиоксидант. Было обнаружено, что данная молекула обладает депигментирующим эффектом за счет прямого влияния на процесс меланогенеза. Считается, что меланин является резервуаром для активных форм кислорода (АФК), меди (Cu) и кальция (Ca) в клетках. После попадания в ткань-мишень аскорбиновая кислота связывается с меланином, что приводит к дефициту АФК, Cu и Ca, в связи с чем в последующем выработка меланина снижается. За счет способности связываться с ионами меди аскорбиновая кислота конкурирует за них с тирозиназой. В дополнение следует отметить, что данная молекула способна подавлять окислительную полимеризацию промежуточных продуктов меланина и способствует трансформации эумеланина в лейкомеланин. Назначают в концентрации до 10% 1–2 раза в сутки до 6 мес.

MELA B3 — концентрированная сыворотка против всех видов пигментации, содержит в своем составе мелазил^℘ (Melasyl^℘). Синтезированная молекула мелазил^℘ обладает уникальным механизмом действия — связывается с промежуточными продуктами синтеза меланина, предотвращая их преобразование в эумеланин и феомеланин. Благодаря такому инновационному механизму действия мелазил^℘ способен осветлять пигментные пятна и профилактировать их появление. В состав сыворотки MELA B3 входит ретинил пальмитат, отвечающий за обновление клеток эпидермиса, кератолитик LHA, компоненты, ингибирующие трансфер меланина — ниацинамид 10%, экстракт радужных водорослей и дикалия глицирризинат, антиоксидант карнозин и гиалуроновая кислота для обеспечения увлажняющего действия.

Мелазил^℘ (MELA B3) — 2-меркапто-никотиноил глицин для коррекции признаков гиперпигментации. Мелазил^℘ связывается с промежуточными продуктами синтеза меланина — ДОФА-хиноном, 5,6-дигидроксииндолом (DHI) и 5,6-дигидроксииндол-2-карбоновой кислотой (DHICA), что препятствует его конечному образованию.

Руцинол^℘ (4-н-бутилрезорцин) обладает угнетающим действием не только в отношении тирозиназы, но и тирозиназо-связанного белка-1 (TRP-1), который катализирует окисление промежуточного продукта синтеза меланина — 5,6-дигидроксииндол-2-карболиловой кислоты. В ряде проведенных плацебо-контролируемых исследований руцинол^℘ показал свою эффективность в лечении ультрафиолет-индуцированной гиперпигментации, мелазмы, а также возрастных пигментных изменений кожи. Вещество входит в состав топических депигментирующих средств в концентрации 0,3% и применяется 1–2 раза в сутки до достижения желаемого результата.

Оценка эффективности от проводимой наружной терапии и удовлетворенности пациента. Учитывая длительность лечения больных с мелазмой, также целесообразно оценивать уровень удовлетворенности больных от проводимой наружной терапии, это поможет поддержать их комплаентность в процессе работы с ними. Для подобной оценки можно предоставить пациенту опросник TTSI-10 [Topical Therapy Satisfaction Index-10 — Индекс удо­влетворенности пациента от проводимой наружной терапии-10, заявка на патент — RU 2024116198/14(036360)]. Опросник TTSI-10 включает 10 вопросов, оценивающих текстуру наружного средства, удобство применения и режима нанесения, переносимость, удовлетворенность полученным эффектом на фоне применения наружного средства, а также изменение качества жизни, целостную оценку полученного опыта применения и вероятность последующего применения и рекомендации данного наружного средства (рис. 11.21). Ответы на вопросы простые, однотипные: «да», «скорее да, чем нет» и «нет», где «да» оценивается в 2 балла, «скорее да, чем нет» — в 1 балл и «нет» — в 0 баллов. Интерпретацию результатов опросника проводят путем суммирования баллов от каждого ответа пациента. В случае достижения от 0 до 9 баллов удовлетворенность от применения наружного средства оценивают как низкую, от 10 до 15 баллов — как среднюю, от 16 до 20 баллов — как высокую. Время, затрачиваемое на заполнение опросника, не превышает 2 мин. Пациентам не требуются дополнительные разъяснения по заполнению данного опросника, что повышает удобство его применения.