У пациентов с БА при выборе антихолинэстеразного препарата рекомендуется учитывать профиль побочных эффектов и характер лекарственных взаимодействий, поскольку нет достаточных указаний на клинически значимые различия в эффективности препаратов [426].
Комментарии: Результаты многочисленных крупных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали сходную эффективность различных АХЭС при несколько различающихся профилях побочных эффектов и переносимости. Прежде чем сделать вывод о неэффективности того или иного препарата, целесообразно провести терапию высокими дозами, если переносимость лекарственного средства не вызывает опасений. В процессе титрования дозы при назначении АХЭС у 10–15% больных возникают ацетилхолинэргические побочные эффекты, в виде тошноты, рвоты, диареи или анорексии. Кроме этого, у части пациентов возникают синкопальные состояния, судороги мышц и брадикардия, которая является противопоказанием для назначения АХЭС пациентам с нарушениями сердечной проводимости, а также увеличение кислотности желудочного сока, что особенно нежелательно у пациентов с язвенной болезнью [427]. Ацетилхолинергические побочные явления имеют тенденцию к убыванию в течение первых 2–4 дней приема. Они чаще всего проходят при снижении дозировки препарата или замене на другой препарат. Данные мета-анализа 26 исследований АХЭС свидетельствуют о том, что частотой возникновения таких побочных эффектов как головокружение, тошнота, рвота и потеря массы тела является наименьшей при использовании донепезила [426].
С учетом основных фармакологических свойств, препараты из группы АХЭС с осторожностью назначают при сопутствующей кардиальной аритмии, синдроме слабости синусового узла, нарушении внутрисердечной проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада), бронхиальной астме, обструктивных заболеваниях легких, язвенной болезни желудка, эпилепсии. Следует соблюдать осторожность при назначении их больным, предрасположенным к обструкции мочевыводящих путей на фоне терапии нестероидными противовоспалительными препаратами. Препараты данной группы не назначают в сочетании с соединениями проявляющими холинолитическое, холиномиметическое действие, а также с другими препаратами, блокирующими действие ацетилхолинэстеразы. Основным противопоказанием для назначения АХЭС являются гиперчувствительность и тяжелые нарушения функции печени (см. Приложение А3).
Мемантин**
Единственный представитель препаратов для лечения деменции, в основе действия которого лежит селективное блокирование глутаматных NMDA-рецепторов. Это первый препарат, не относящийся к группе АХЭС, применение которого продемонстрировало регресс и замедление когнитивного и функционального снижения пациентов с БА. Его применение уменьшает повреждающее действие глутамата на ацетилхолинергические нейроны и, таким образом, способствует их большей выживаемости. Кроме того, мемантин** способствует оптимизации синаптической передачи в глутаматергических синапсах, что также имеет большое значение для нормального когнитивного функционирования.
Мемантин** в средней суточной дозе 20 мг рекомендуется пациентам с умеренной и тяжелой деменцией при БА для уменьшения выраженности как когнитивных, так и других нервнопсихических нарушений [356–358, 402, 428].
Мемантин** в средней суточной дозе 20 мг рекомендуется пациентам с легкой деменцией при БА для уменьшения выраженности когнитивных нарушений [354, 357–359, 402].
Комментарии: В большом количестве рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований получены доказательства эффективности мемантина** при БА на стадиях умеренной и тяжелой деменции [356, 428]. Дальнейшие исследования показали положительное влияние на когнитивные функции также при его применении на стадии легкой деменции при БА [354, 359]. Однако данные мета-анализов, оценивавшие эффективность мемантина** при БА на стадии легкой деменции, неоднозначны, что определяется как качеством самих мета-анализов, так и критериями включения в них исследований (РКИ, открытые исследования). Сравнение мемантина** с препаратами АХЭС с позиции безопасности показало, что мемантин** не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, может применяться у пациентов с заболеваниями печени и почек [429].
Рекомендованная начальная доза мемантина** составляет 5 мг/сут с увеличением ее на 5 мг/сут еженедельно до достижения дозировки 20 мг/сут. В РКИ была подтверждена эквивалентность режимов дозирования с однократным приемом 20 мг в сутки или приемом мемантина** в дозе 10 мг два раза в сутки [430]).
Мемантин** хорошо переносится, иногда могут возникать головокружение, головная боль, беспокойство, повышенная возбудимость, сонливость, ощущение «тяжести» в голове, тошнота, запор. Все нежелательные явления дозозависимы и при их возникновении необходим возврат к предыдущей переносимой дозе и более медленное наращивание дозировки. Поскольку мемантин** выводится преимущественно через почки, у пациентов с нарушенной почечной функцией должны применяться более низкие дозы препарата [425]. Препарат противопоказан при индивидуальной повышенной чувствительности к действующему веществу или вспомогательным ингредиентам. В случае возникновения выраженных побочных эффектов, в некоторых случаях может потребоваться отмена препарата. В настоящее время не установлено возникновение синдрома отмены мемантина, однако возможно возобновление или усиление скорректированных проявлений когнитивного дефицита или поведенческих нарушений [431].
Комбинированная терапия
Антихолинэстеразные средства и мемантин** воздействуют на различные фармакологические мишени и не вступают в межлекарственное взаимодействие, поэтому их можно назначать одновременно. Доступные данные мета-анализов комбинированной терапии свидетельствуют об отсутствии нарастания частоты нежелательных эффектов при сочетании различных АХЭС и мемантина** по сравнению с монотерапией данными препаратами. Комбинированная терапия наиболее целесообразна при недостаточной эффективности или «истощении» эффекта монотерапии у пациентов с умеренной или тяжелой деменцией при БА.
Пациентам с умеренной или тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера рекомендуется назначение комбинированной терапии мемантином** и антихолинэстеразными средствами [358, 402, 423, 432–439].
Комментарии: Опубликованные данные рандомизированных исследований показывают, что комбинация мемантина** и АХЭС более эффективна в отношении влияния на когнитивные, поведенческие и социальные функции, чем монотерапия. Наиболее изученной является терапия комбинацией мемантина** и донепезила. Доступна также фиксированная комбинация мемантина и донепезила Донепезил+Мемантин — с однократным приемом в сутки (при деменции средней и тяжелой степени выраженности при болезни Альцгеймера). Существуют также данные об эффективности комбинированной терапии и на стадии легкой деменции [440]. Данные исследований комбинации мемантина** с другими АХЭС не однородны, что требует дополнительного изучения. Решение вопроса о конкретной комбинации в каждом отдельном случае осуществляется в индивидуальном порядке с учетом эффективности и переносимости.
Адъювантная терапия
При лечении БА в дополнении к базисной терапии были предложены многочисленные препараты с ноотропными, сосудистыми, метаболическими, нейротрофическими свойствами (N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты, N07AX — Прочие парасимпатомиметики, N07XX — Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы, С04АD, С04АЕ — Периферические вазодилататоры, С08СА — Дигидропиридиновые производные), однако абсолютное большинство из них имеют недостаточную доказательную базу и требуют дополнительных исследований. Это особенно важно, учитывая, что каждый дополнительный препарат при БА повышает риск полипрагмазии и ассоциированных с этим негативных последствий, снижает комплаенс и может существенно увеличивать затраты на лечение. Среди всех препаратов этих групп как наиболее обоснованными при деменции альцгеймеровского типа могут рассматриваться Церебролизин**, стандартизированного гинкго двулопастного листьев экстракт и холина альфосцерат в дополнении к основной терапии АХЭС.