3.2. Лечение болезни Альцгеймера
Целью лечения БА на этапе деменции является уменьшение выраженности когнитивных расстройств, нарушений повседневной активности и сопутствующих ННПР — депрессии, апатии, бреда, галлюцинаций, нарушений сна и др. Лечение должно включать лекарственные и нелекарственные методы. Прогрессирование когнитивных нарушений, возникновение эпизодов психоза, делирия, агрессивности или ажитации требуют индивидуализированного и мультимодального подхода к терапии больных. Рекомендуется тщательная оценка психического и неврологического статуса пациента, своевременное выявление и терапия сопутствующей соматической патологии, настороженность в отношении нежелательных явлений применяемых лекарственных средств.
В настоящее время не разработана терапия, позволяющая приостановить течение БА или добиться полного регресса симптоматики.
При лечении недементных стадий БА, как и при других заболеваниях с КР в целом, в первую очередь необходимо активное использование немедикаментозных мер, которые включают в себя когнитивный тренинг, физические упражнения и оптимальную («средиземноморскую») диету. Также необходима коррекция имеющихся у конкретного пациента факторов риска (см раздел 3.1, 5.1). Убедительных данных, свидетельствующих в пользу эффективности какой-либо медикаметозной терапии на стадии недементных КР при БА, не получено. Однако, часто не всегда отчетлива граница между стадией УКР и легкой деменцией при БА. В подобных случаях для решении вопроса о назначении базисных противодементных препаратов (АХЭС и мемантин**), требуется тщательный анализ конкретной клинической ситуации, в том числе подтверждение диагноза БА с помощью ликворных биомаркеров.
На этапе деменции лечение БА включает применение:
- Базисной терапии (с целью снижения выраженности когнитивных нарушений и возможного замедления прогрессивания заболевания).
- Адъювантной терапии (с целью усиления положительных эффектов базисных препаратов).
- Симптоматической терапии (с целью снижения выраженности сопутстсвующих ННПР).
Базисные препараты для лечения деменции альцгеймеровского типа включают 2 группы: АХЭС и мемантин**, описанные в разделе 3.1. Обе группы препаратов показали свою эффективность и безопасность в сетевом мета-анализе 41 РКИ [402]. Положительное действие при приеме базисных препаратов выражается во временном улучшении или стабилизации нарушений памяти, других когнитивных функций, регрессе поведенческих нарушений, снижении зависимости от окружающих, уменьшении выраженности нагрузки на ухаживающих за пациентом лиц (что особенно важно на поздних стадиях БА).
Антихолинэстеразные средства
Препараты данной группы воздействуют на ключевое звено патогенеза клинических симптомов БА. Основным механизмом действия АХЭС считают выравнивание нейротрансмиттерного дисбаланса, увеличение интрасинаптического содержания ацетилхолина в головном мозге путем подавления активности ферментов, принимающих участие в его метаболизме. Для лечения БА применяют 3 препарата из группы АХЭС: донепезил, ривастигмин** и галантамин**.
Донепезил — производное пиперидина и селективное антихолинэстеразное средство, что может уменьшать частоту возникновения побочных эффектов.
Галантамин** — алкалоид фенантреновой группы, селективное конкурентное и обратимое антихолинэстеразное средство, кроме того, его фармакологические эффекты связаны с аллостерической модуляцией холинорецепторов.
Ривастигмин** — карбонатное соединение, представляет собой селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстераз головного мозга.
У пациентов с БА в качестве базисной терапии деменции рекомендуется назначение антихолинэстеразных средств [402–407].
Комментарий: Проведенные исследования сравнения трех препаратов АХЭС (донепезила, галантамина**, ривастигмина**) при БА показали их сопоставимую эффективность. Сравнительных исследований данных препаратов с ипидакрином не проводилось, однако в небольшом РКИ применения ипидакрина при легкой и умеренной деменции альцгеймеровского типа при ограниченной продолжительности терапии (70 суток) — были показаны положительные дозозависимые эффекты со стороны выраженности когнитивных нарушений [406]. Оценка эффективности терапии сопряжена с рядом сложностей, включая различные темпы прогрессирования заболевания у отдельных пациентов, что может создавать ложное впечатление об отсутствии положительной динамики. В целом, при оценке эффекта терапии следует ориентироваться как на результаты нейропсихологического обследования в динамике, так и на изменение функционального статуса и бытовой активности пациента (см. разделы 2.5.1, 2.5.2).
Режим дозирования препаратов разный.
Донепезил назначают 1 раз в день, начиная с 5 мг, впоследствии при хорошей переносимости через 4–6 недель дозировка может быть увеличена до 10 мг/сут. Препарат принимается вечером, перед сном, независимо от приема пищи. Поддерживающую терапию следует продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.
В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях [407–413] был продемонстрирован эффект донепезила у пациентов с тяжелой деменцией в дозировке 10 мг в сутки, который заключался, в том числе, в уменьшении выраженности ННПР и улучшении повседневной активности, а также общего и когнитивного функционирования пациентов. Попытки применения донепезила в дозировке более 10 мг в сутки, не обнаружили увеличения его эффективности [414]. На стадии тяжелой деменции при БА донепезил применяется в стандартных дозах 10 мг/сут в течение всего срока, пока польза от его использования по мнению лечащего врача превышает ассоциированные с лечением риски (см. ниже).
Галантамин начинают принимать с дозы 8 мг/сут в 2 приема, дозу увеличивают постепенно до 16–24 мг в день. Капсулы пролонгированного действия следует принимать внутрь 1 раз в сутки (утром), желательно во время приема пищи. Рекомендуемая начальная доза составляет 8 мг/сут в течение 4 недель. Начальная поддерживающая доза составляет 16 мг/сут, пациенты должны принимать эту дозу не менее 4 недель. Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой 24 мг/сут следует решать после всесторонней оценки клинической ситуации, в частности достигнутого эффекта и переносимости
Ривастигмин** следует принимать, начиная с 3 мг в день в 2 приема и каждые 4 недели увеличивая дозировку до 6–12 мг/сут, но для минимизации побочных эффектов возможно более медленное наращивание дозировок, также применение трансдермальной терапевтической системы. В случае применения ривастигмина** в виде трансдермальной терапевтической системы лечение следует начинать с дозировки 4,6 мг/24 часа (желательно в первой половине дня), как в начале терапии, так и при ее возобновлении. При условии хорошей переносимости доза может быть увеличена с минимальным интервалом в 4 недели до 9,5 мг в сутки. Поддерживающаяся доза у лиц с легкой и умеренной деменцией составляет 9,5 мг/сут, ее следует применять до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. При хорошей переносимости препарата и как минимум после 6 месяцев лечения препаратом в дозе 9,5 мг/сут при необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта можно увеличить дозу до 13,3 мг/сут у пациентов со значимым снижением когнитивных функций (например, ухудшение результатов по краткой шкале оценки психического статуса (Приложение Г1)) и/или ухудшением функционального статуса [415].
Терапия высокими дозами ривастигмина** в пластырной форме (13,3 мг) не продемонстрировала значимого улучшения когнитивных функций, однако выявила статистически достоверное улучшение повседневной активности у пациентов на стадии тяжелой деменции [402, 415, 416].
Критерием эффективности ацетилхолинергической терапии считают улучшение или стабилизацию симптомов на протяжении 6 мес и более. Если при использовании одного антихолинэстеразного средства положительный эффект отсутствует, его следует заменить другим из той же группы. При этом можно получить значительно больший эффект, так как существуют индивидуальные варианты терапевтического ответа на различные препараты. Обоснованные рекомендации относительно показаний, сроков и порядка перехода с одного препарата АХЭС на другой находятся в настоящее время в стадии разработки. Тем не менее, перевод на другой препарат признается целесообразным при низкой эффективности первично выбранного лекарственного средства, истощении его эффекта, наличии проблем переносимости [417, 418]. На настоящий момент считается, что поддерживающую терапию АХЭС следует продолжать до тех пор, пока эффект терапии присутствует.
Длительное лечение препаратами АХЭС замедляет прогрессирование БА и уменьшает вероятность помещения пациентов в психоневрологические интернаты. 36-месячное исследование социального функционирования больных деменцией показало, что среди пациентов, получавших терапию АХЭС, число помещенных в учреждения длительного пребывания почти на 80% меньше по сравнению с лицами, не получавшими лечения [419].
У пациентов с БА рекомендуется как можно более длительная терапия антихолинэстеразными средствами [420–423].
Комментарии: В целом, на этапе клинической разработки исследования терапии АХЭС были ограничены по продолжительности. Данные плацебо-контролируемых исследований при приеме АХЭС продемонстрировали положительный эффект по сравнению с плацебо в течение временного интервала 6 мес — 2 года. Примечательно, что прекращение приема АХЭС в ходе плацебо-контролируемых исследований через 12–24 недели было ассоциировано с регрессом достигнутого улучшения когнитивного функционирования до уровня группы, принимающей плацебо [424]. Причем, у некоторых пациентов в течение нескольких недель после прекращения приема АХЭС отмечалось выраженное ухудшение когнитивных функций, и при последующем возобновлении приема препарата восстановление когнитивных функций до уровня, достигнутого перед прерыванием терапии, отсутствовало [422, 423]. Наиболее частыми причинами, по которым пациенты прекращают принимать данную группу лекарственных средств, являются побочные эффекты, отсутствие мотивации, ожидаемой эффективности, а также стоимость препаратов.
У пациентов с БА для получения оптимального эффекта терапии препараты группы антихолинэстеразные средства рекомендуется применять в максимально переносимых дозах [355, 638, 425].
Комментарии: Терапевтические эффекты АХЭС имеют дозозависимый характер, в связи с чем при ведении пациентов с БА желательно достижение целевых среднеэффективных дозировок (см. раздел 3.1, табл. 11). При отмечающемся прогрессировании симптоматики необходимо постепенное повышение дозировки лекарственного средства до максимально разрешенной с учетом переносимости. При этом, при наличии проблем переносимости АХЭС либо ограничений к применению, связанных с соматическим состоянием пациента, возможно уменьшение начальных дозировок препаратов с более длительным периодом их пошагового наращивания.