3.1.2.1.1. Внутривенная тромболитическая терапия
Рекомендуется пациентам с ИИ в возрасте от 16 лет и старше проведение внутривенной тромболитической терапии алтеплазой** (B01AD02) в первые 4,5 часа от начала заболевания для улучшения функционального исхода [390–392].
Комментарий: Метаанализ 10 РКИ Wardlaw J.M. и соавт. (6887 пациентов) [391] показал, что применение алтеплазы** (B01AD02) в течение 6 ч после начала ИИ снижает риск летального исхода или инвалидизации, определяемый как балл по МШР 3–6 [ОШ 0,84; 95% ДИ: 0,77–0,93, p = 0,0006], и что эффект является наибольшим в течение первых 3 ч (ОШ 0,68; 95% ДИ: 0,53–0,87, p = 0,002). Метаанализ данных отдельных участников из 9 РКИ Emberson J. и соавт. (6756 пациентов) [393] продемонстрировал, что применение алтеплазы** (B01AD02) значимо повышает вероятность хорошего исхода (отсутствие симптомов или инвалидизирующих симптомов, балл по МШР 0–1) через 3 месяца от начала заболевания (6 месяцев в третьем международном исследовании инсульта (Third International Stroke Study [IST-3]) [390], при этом более раннее лечение приводило к пропорционально большей пользе. Алтеплаза** (B01AD02) значимо повышала вероятность хорошего исхода при применении в течение 3 часов (ОШ 1,75; 95% ДИ: 1,35–2,27, p <0,0001) и от 3 до 4,5 ч (ОШ 1,26; 95% ДИ: 1,05–1,51, p = 0,0132), но не после 4,5 ч (ОШ 1,15; 95% ДИ: 0,95–1,40, p = 0,15).
Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ проведение внутривенного тромболизиса при помощи рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** (B01AD) в первые 4,5 часа от начала заболевания для улучшения функционального исхода [394].
Комментарий: В РКИ FRIDA (n = 385) была показана не меньшая эффективность рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** (B01AD) по сравнению с алтеплазой** (B01AD02), при этом к преимуществам неиммуногенной рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** можно отнести болюсное введение. Применение в первые 4,5 ч от момента развития ИИ рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** в дозе 10 мг ассоциировано с благоприятным функциональным исходом (МШР 0–1) через 90 дней у 50% пациентов в сравнении с 40% пациентов, которым вводилась алтеплаза** в дозе 0,9 мг/кг (p non-inferiority <0,0001). Симптомные ВЧК развились у 3% пациентов в группе рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** и у 8% пациентов в группе алтеплазы** (p = 0,087). Летальность через 3 месяца и число серьезных нежелательных явлений между группами не отличались. Важно отметить, что в исследование не включались пациенты, которым выполнялась механическая тромбэктомия [394]. Также важно отметить, что в исследовании FRIDA не изучалась возможность применения алтеплазы** при использовании расширенных методов нейровизуализации за пределами 4,5-часового терапевтического окна (МРТ-критерии, критерии КТ- или МР-перфузии).
Рекомендуется выполнение КТ- или МРТ-перфузии с автоматизированным расчетом объема ядра ишемии и ишемической полутени пациентам старше 16 лет (при наличии соответствующего программного обеспечения) с ИИ в срок от 4,5 до 9 ч от момента развития заболевания (или от времени последнего контакта), которым механическая тромбэктомия не показана или не планируется, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) для улучшения функционального исхода в случае выявления несоответствия объема области гипоперфузии и объема области ядра ишемии на КТ или МРТ [395].
Комментарий: В метаанализе данных отдельных участников Campbell B. и соавт. [395] несоответствие между объемом области гипоперфузии и объемом области инфаркта оценивалось с помощью автоматизированной обработки средствами программного обеспечения и определялось следующим образом:
- объем области инфарктаrCBF <30 % (перфузионная КТ) или ADC <620 мкм2/с (диффузионная МРТ). ≤70 мл; и
- объем области с критической гипоперфузиейTmax >6 с (перфузионная КТ или перфузионная МРТ). / объем области инфарктаrCBF <30 % (перфузионная КТ) или ADC <620 мкм2/с (диффузионная МРТ). >1,2; и
- несоответствие между объемами области гипоперфузии и объемом области инфаркта >10 мл.
В метаанализ Campbell B. и соавт. [395], отдельных участников исследований EPITHET, ECASS-4 и EXTEND, были включены данные всех пациентов, которые соответствовали критериям включения в исходные исследования (n = 414; 52% с визуализацией методом перфузионно-диффузионной МРТ, 48% — методом перфузионной КТ); в/в ТЛТ была сопряжена с более высокой частотой отличного исхода (36% при применении алтеплазы** (B01AD02) в сравнении с 29% при применении плацебо, ОШ 1,86; 95% ДИ: 1,15–2,99; р = 0,01), более высокой частотой внутричерепного кровоизлияния с клиническими проявлениями (5% в сравнении с <1%; ОШ 9,7; 95% ДИ: 1,23–76,55; р = 0,03) без значимой разницы в смертности (14% в сравнении с 9%; ОШ 1,55; 95% ДИ: 0,81–2,96; p = 0,19). Однако у 51% включенных пациентов имелся инсульт при пробуждении. При анализе трех предварительно заданных страт времени (4,5–6 ч, 6–9 ч, инсульт при пробуждении) не было получено доказательств изменения эффекта алтеплазы** (B01AD02). В подгруппах пациентов с известным началом инсульта, получивших лечение во временны́х интервалах 4,5–6 и 6–9 ч, ОШ для отличного исхода (0–1 балл по МШР) составило 2,19 (95% ДИ: 0,82–5,85) и 2,27 (95% ДИ: 0,83–6,24) соответственно. Сходные результаты наблюдались для хорошего исхода и лучшего функционального исхода. Авторы провели анализ чувствительности, ограниченный подгруппой из 303 пациентов, удовлетворяющих критериям несоответствия в исследовании EXTEND [396]. Для этой цели данные визуализации отдельных пациентов обрабатывались повторно с помощью автоматизированного программного обеспечения. Применение алтеплазы** (B01AD02) осталось связанным с отличным исходом (ОШ 2,06; 95% ДИ: 1,17–3,62). Однако после исключения пациентов с инсультом при пробуждении связь между в/в ТЛТ и отличным / хорошим исходом или лучшим функциональным исходом не достигла статистической значимости. Следует отметить, что у 62% пациентов, чьи данные проанализированы в метаанализе, была окклюзия крупных сосудов, но тромбэктомия не проводилась, за исключением одной процедуры отклонения от протокола, поэтому данная рекомендация распространяется только на пациентов, которым не планируется проведение механической тромбэктомии.
В силу того, что данное клиническое показание не отражено в официальной инструкции к алтеплазе** (B01AD02), проведение в/в ТЛТ в соответствии с представленной рекомендацией возможно только на основании решения врачебной комиссии.
Не рекомендуется взрослым пациентам с ИИ проведение внутривенного тромболизиса в срок от 4,5 до 9 ч от момента развития заболевания (с известным временем начала) для улучшения его исхода на основании данных только бесконтрастной КТ головного мозга [397–399].
Комментарии: Большинство (98,5%) пациентов, включенных в метаанализ данных отдельных участников 9 РКИ, были рандомизированы после визуализирующего исследования головного мозга с помощью обычной КТ [397]. В 6 РКИ пациентов могли рандомизировать во временно́м промежутке от 4,5 до 6 ч после появления симптомов (1229 пациентов, получивших алтеплазу** (B01AD02), в сравнении с 1166 пациентами, получившими плацебо) [400–405] Этот метаанализ не выявил доказательств значимого преимущества алтеплазы** (B01AD02) в сравнении с плацебо после 4,5 ч с момента развития инсульта или последнего момента пребывания в здоровом состоянии (ОШ для отличного исхода через 3–6 месяцев: 1,15; 95% ДИ: 0,95–1,40). Качественно сходные результаты были получены для хорошего исхода (МШР 0–2) и с помощью модели порядковой логистической регрессии (ОШ для лучшего функционального исхода после 4,5 ч: 1,03; 95% ДИ: 0,90–1,18) [406]. Расчетное время, когда нижний 95% ДИ для предполагаемого преимущества лечения (МШР 0–1) пересекал 1,0, составило 5,1 ч [407].
В метаанализе на уровне исследования пороговое значение 4,5 ч специально не изучалось [408], но значимого эффекта алтеплазы** у пациентов, рандомизированных позже 3 ч после инсульта, не наблюдалось (ОШ 0,97; 95% ДИ: 0,85–1,09; 5 исследований, 1449 участников), хотя эта оценка статистически не отличалась от таковой у пациентов, рандомизированных менее чем через 3 ч после инсульта.
Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ, у которых симптомы заболевания были выявлены при пробуждении ото сна, а также при неизвестном времени начала заболевания, но не более 12 часов от времени последнего контакта, при возможности проведения МРТ головного мозга и отсутствии показаний к механической тромбоэмболэктомии проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) в случае выявления DWI/FLAIR несоответствия на МРТ с целью улучшения функционального исхода [409, 410].
Комментарий: В исследование WAKE-UP включено 503 пациента с инсультом при пробуждении и последним нахождением в здоровом состоянии более 4,5 ч назад, у которых имелось острое ишемическое поражение на DWI, но не было выраженной гиперинтенсивности паренхимы на FLAIR (DWI-FLAIR несоответствие) [409, 411]. Пациенты, которым была запланирована тромбэктомия, исключались из исследования. Пациентов рандомизировали для применения алтеплазы** (B01AD02) 0,9 мг/кг или плацебо, а первичной конечной точкой был отличный исход (МШР 0–1 через 90 дней). Скорректированное ОШ для отличного исхода лечения алтеплазой** (B01AD02) составило 1,61 (95% ДИ: 1,09–2,36; р = 0,02), а ОШ для лучшего функционального исхода – 1,62 (95% ДИ: 1,17–2,23; р = 0,003). Применение алтеплазы** (B01AD02)также было связано с незначимым повышением риска симптомного ВЧК (2,0% в сравнении с 0,4%, р = 0,15) и незначимым повышением смертности через 90 дней (4,1% в сравнении с 1,2%, р = 0,07). В исследовании тромболизиса с применением алтеплазы** (B01AD02) в дозе 0,6 мг/кг при остром инсульте при пробуждении и инсульте с неизвестным временем начала (Thrombolysis for Acute Wake-Up and Unclear-Onset Strokes With Alteplase [THAWS]) использовались те же критерии отбора пациентов, что и в исследовании WAKE-UP, а пациентов с DWI-FLAIR несоответствием на МРТ рандомизировали для введения низкой дозы алтеплазы** (B01AD02) (0,6 мг/кг) или плацебо [412]. Исследование прекращено досрочно после получения положительных результатов WAKE-UP с набором 131 из 300 запланированных пациентов, что привело к низкой статистической мощности. В исследовании THAWS не обнаружено различий в отличном исходе (0–1 балл по МШР) через 3 месяца между группами алтеплазы** (B01AD02) и контроля (относительный риск 0,97; 95% ДИ: 0,68–1,41; р = 0,89). Также не наблюдалось различий в летальных исходах (относительный риск 0,85; 95% ДИ: 0,06–12,58; р >0,99). Только у одного пациента в группе алтеплазы** (B01AD02) возникло симптомное ВЧК в сравнении с 0 в группе плацебо.
В систематический обзор и метаанализ данных отдельных участников РКИ в/в ТЛТ алтеплазой** (B01AD02) (Evaluation of unknown Onset Stroke thrombolysis trials [EOS]) у пациентов с инсультом с неизвестным временем начала [410] включены 843 пациента на основании DWI-FLAIR несоответствия (исследования WAKE-UP и THAWS) или несоответствия между перфузией и объемом основной зоны поражения (исследования EXTEND и ECASS-4 [413]). Данные о перфузии автоматически обрабатывались с помощью программного обеспечения RAPID, и авторы использовали для анализа определение размера области ишемической полутени/пенумбры из исследования EXTEND (объем основной зоны инфаркта 70 мл, абсолютный объем перфузии очага >10 мл и коэффициент несоответствия между перфузией и объемом основной зоны поражения >1,2). Медиана времени от последнего момента нахождения в здоровом состоянии до начала лечения составляла 10,5 ч, а методом визуализации в 85% случаев была МРТ. По сравнению с плацебо или стандартным лечением, в/в ТЛТ была значимо связана с отличным исходом (первичная конечная точка: скорректированное ОШ 1,49; 95% ДИ: 1,10–2,03; р = 0,01) и лучшим функциональным исходом (ОШ 1,39; 95% ДИ: 1,05–1,80; р = 0,02), в ущерб более высокому риску симптомного ВЧК (3% в сравнении с 0,5%, р = 0,02) и смертности через 3 месяца (скорректированное ОШ 2,06; 95% ДИ: 1,03–4,09; р = 0,04). Эффект алтеплазы** (B01AD02) был сопоставимым во всех заранее определенных подгруппах, включая метод визуализации (КТ в сравнении с МРТ) и статус окклюзии крупных сосудов.
В силу того что данное клиническое показание не отражено в официальной инструкции к алтеплазе**, (B01AD02) проведение в/в ТЛТ в соответствии с представленной рекомендацией возможно только на основании решения врачебной комиссии. Верхняя граница временного интервала для времени последнего контакта установлена на уровне 12 часов на основании верхнего квартиля данного времени в группе пациентов, получивших тромболитическую терапию по МРТ-критериям в исследовании WAKE UP.
Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ, у которых симптомы выявлены при пробуждении от сна и имеется несоответствие между объемом зон гипоперфузии и инфаркта на КТ или МРТ в течение 9 ч от середины периода сна, при отсутствии показаний к механической тромбэктомии, либо, если она не планируется, проведение внутривенного тромболизиса #алтеплазой** (B01AD02) в дозе 0,9 мг/кг массы тела (максимальная доза 90 мг, 10% дозы вводится внутривенно струйно в течение минуты в виде болюса, 90% внутривенно в виде инфузии) для улучшения функционального исхода [411, 414].
Комментарий: Несоответствие между перфузией и объемом основной зоны поражения оценивается с помощью программного обеспечения для автоматизированной обработки и определяется следующим образом:
- объем области инфарктаrCBF <30% (перфузионная КТ) или ADC <620 мкм2/с (диффузионная МРТ). ≤70 мл; и
- объем области с критической гипоперфузиейTmax >6 с (перфузионная КТ или перфузионная МРТ). / объем области инфарктаrCBF <30% (перфузионная КТ) или ADC <620 мкм2/с (диффузионная МРТ). >1,2; и
- несоответствие между объемами области гипоперфузии и объемом области инфаркта >10 мл.
Данные исследования WAKE-UP [409], в котором оценивалась эффективность и безопасность в/в ТЛТ при инсульте после пробуждения (ИПП), свидетельствуют о том, что в ситуации, когда точно не известно время начала заболевания, проведение ТЛТ алтеплазой после предварительной МРТ сопровождается более благоприятными функциональными исходами. При наличии ишемического повреждения головного мозга по данным DWI МРТ и отсутствии гиперинтенсивности в паренхиме по данным МРТ в режиме FLAIR можно предположить, что давность возникновения инсульта не превышает 4,5 ч, что, в свою очередь, позволяет назначить пациентам внутривенно алтеплазу** (B01AD02). Такой подход к решению вопроса о назначении в/в ТЛТ у пациентов с ИПП позволяет добиться увеличения количества пациентов с более благоприятными 90-дневными функциональными исходами (ОШ 1,62; 95% ДИ: 1,17–2,23; р = 0,003), несмотря на статистически незначимое увеличение числа геморрагических осложнений (2,0% против 0,4%; р = 0,15).
В исследовании EXTEND [396] алтеплаза** (B01AD02) сравнивалась с плацебо у пациентов с началом терапии между 4,5 и 9 ч от начала инсульта или у пациентов с возникновением симптомов после пробуждения, если середина сна находилась в пределах 9 часов от начала терапии. Критериями включения были: объем основной зоны инфаркта <70 мл, объем зоны с критической гипоперфузией / объем основной зоны инфаркта >1,2, несоответствие объемов >10 мл, rCBF <30% (перфузионная КТ). Набор пациентов завершился досрочно после публикации данных исследования WAKE-UP. Исследование продемонстрировало более благоприятные функциональные исходы на 90-й день в группе альтеплазы (МЩР 0–1: ОШ 1,44; 95% ДИ: 1,01–2,06; р = 0,04), несмотря на более высокую частоту геморрагических осложнения (скорригированное ОШ 7,22; 95% ДИ: 0,97–53,5; р = 0,05).
В силу того что данное клиническое показание не отражено в официальной инструкции к алтеплазе** (B01AD02), проведение в/в ТЛТ в соответствии с представленной рекомендацией возможно только на основании решения врачебной комиссии.
Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч с момента развития симптомов, которые соответствуют критериям для проведения внутривенного тромболизиса, применение алтеплазы** (B01AD02) в стандартной (0,9 мг/кг), а не сниженной дозе с целью улучшения исхода заболевания [415].