Лёгочная гипертензия у детей

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Легочная гипертензия – группа тяжёлых клинических состояний и заболеваний, объединяемых общим признаком: наличием обструктивного ремоделирования легочного сосудистого русла, в основе которого – морфологическое и структурное повреждение легочных сосудов, приводящее к повышению легочного сосудистого сопротивления, и замедлению перфузии. Увеличение постнагрузки и избыточное напряжение миокарда приводят к нарушению биоэнергетики кардиомиоцитов, запуская целый каскад нейрогормональных, биохимических и иммунологических реакций ремоделирования правого желудочка с последующим присоединением правожелудочковой, а в развернутой стадии – тяжелой бивентрикулярной недостаточности [8, 9, 21, 22]. Снижение легочной перфузии приводит к ухудшению процессов оксигенации, и, как следствие, гипоксемии. Замедленный венозный возврат в сочетании с нарушениями релаксации миокарда левого желудочка из-за его избыточного сдавления правым сопровождается уменьшением системного сердечного выброса и запускает каскад мультисистемных патологических реакций, характерных для хронической гипоперфузии по большому кругу кровообращения. Прогрессирующая правожелудочковая недостаточность в сочетании с хронической гипоксемией и синдромом малого сердечного выброса обуславливает клиническую симптоматику и  может быть причиной преждевременной гибели больного [9].

В отличие от взрослых больных, у детей заболевание имеет патогенетические, гемодинамические и клинические особенности, в основе которых фундаментальные отличия растущего и уже сформированного организма. Легочный ангиогенез и органогенез находятся в строгой взаимосвязи. Любые нарушения формирования, роста и развития легочной ткани могут сопровождаться нарушением формирования легочной сосудистой стенки. Также изменения структуры и функции легочных сосудов неизменно сопровождаются периваскулярными нарушениями структуры альвеолярной ткани [22].

ЛГ у детей неразрывно связана с проблемами роста и развития легких, включая многочисленные пренатальные и ранние постнатальные факторы. Развитие ЛГ у новорожденных и младенцев первых месяцев жизни часто связано с нарушением функциональной и структурной адаптации легочного кровообращения во время перехода от внутриутробной жизни к жизни после рождения. Время развития повреждения легочных сосудов является критическим фактором, определяющим последующую реакцию развивающегося легкого на такие неблагоприятные стимулы как гипероксия, гипоксия, объёмная перегрузка и гемодинамический стресс, воспалительное и аутоиммунное повреждение как в пре-, так и постнатальный период. Таким образом, для формирования нормальной структуры легких, поддержания должного уровня обмена веществ и газообмена, обеспечения способности переносить повышенные физические нагрузки, требуется адекватный ангиогенез для формирования нормального легочного сосудистого русла [8].

ЛГ может возникать у детей с рядом генетических и хромосомных аномалий (трисомией 13, 18, 21, синдромами CHARGE, Поланда, Адамса–Оливера, Дурсан, Билса, Канту, Ди Джорджи, Нунан, болезнью фон Реклингаузена, ассоциацией VACTERL, нейрофиброматозом I типа, аутоиммунным полиэндокринным синдромом, болезнью Гоше, гликогенозами, митохондриальными заболеваниями и др.) [9, 20-26]. Среди генетических синдромов, ассоциированных с ЛГ, наиболее частым является синдром Дауна (СД). Распространенность ЛГ среди детей с СД достигает 25%. Как правило, развитие ЛГ при СД имеет многофакторную этиологию и включает пороки развития, гипоплазию легких, диафрагмальные грыжи, обструктивные заболевания легких, синдром ночного апноэ, предрасположенность к эндотелиальной дисфункции, врожденные желудочно-кишечные заболевания и эндокринные нарушения. Наиболее частым пусковым фактором развития ЛГ при СД являются ВПС [26].

1.2.1. Группа 1. Легочная артериальная гипертензия

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является одной из форм «прекапиллярной» легочной гипертензии и включает изолированные формы (идиопатическую и наследственную) и ЛАГ, ассоциированную с системно-легочными шунтами, системными заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ инфекцией, портальной гипертензией, шистосомозом, ЛАГ с явными признаками веноокклюзионной болезни / гемангиоматоза легочных капилляров, а также персистирующая легочная гипертензия новорожденных [1, 6, 8, 9, 27, 28].

Основным проявлением всех групп ЛАГ служит легочная васкулопатия, которая сопровождается типичным патоморфологическим паттерном в виде стойкой патологической вазоконстрикции, концентрического ремоделирования, вплоть до полной облитерации легочных сосудов, формированием плексиформных изменений и присоединением периваскулярных воспалительных реакций [21].

Патологические изменения затрагивают преимущественно дистальные легочные артерии (50-200 µм в диаметре) с вовлечением всех слоев сосудистой стенки, включая гиперплазию интимы, гипертрофию гладких мышечных клеток, фиброз адвентиции с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов и тромботические повреждения in situ,          образованием межсосудистых анастомозов замыкающего и гломусного типов [21].

Патогенез легочной артериальной гипертензии включает целый каскад взаимосвязанных межмолекулярных и клеточных механизмов, имеющий общие с онкогенезом признаки:

1. Врожденное или приобретенное повреждение эндотелия легочных сосудов, сопровождаемое нарушением функции регуляции сосудистого тонуса в виде нарушения баланса между выработкой вазодилятирующих (оксид азота, вазоинтестинальный пептид, простациклин) и вазоконстрктивных веществ (эндотелин-1, серотонин, тромбоксан A2) с развитием стойкой патологической вазоконстрикции [21, 27-33].
2. Нарушение чувствительности эндотелиальных и гладкомышечных клеток к апоптозу под воздействием эндогенных факторов роста, избыточной продукции антиапоптозных протеинов нарушает баланс между клеточной пролиферацией и апоптозом. Избыточная пролиферация эндотелиальных и гладкомышечных клеток сопровождается нарушением их нормальной дифференциации. Трансдифференциация этих клеток в мезенхимильные клетки в сочетании с миграцией фибробластов адвентиции с проникновением в медию и интиму меняют структуру легочной сосудистой стенки [29-34].
3. Неоангиогенез с формированием vasa vasorum, неоинтимальной мальформацией с полной или частичной окклюзией сосудов менее чем 500–100 μM и выключение малых прекапилляных артерий [35-36].
4. Иммунная дизрегуляция обеспечивает воспалительное повреждение эндотелия с активацией провоспалительных цитокинов, которые усиливают адгезию тромбоцитов и лейкоцитов, их субэндотелиальное проникновение в стенку сосуда с развитием всех стадий воспаления вплоть до образования фиброзной ткани и лимфоидным неогенезом  [36-37].
5. Нарушение функции ионных каналов гладкомышечных клеток с развитием несвоевременной деполяризации участвует в формировании и поддержании патологической вазоконстрикции [38].

Группа ЛАГ включает изолированные, включая идиопатическую и наследственную, формы и ассоциированные формы ЛАГ.

Идиопатическая ЛАГ (иЛАГ) – прекапиллярная форма ЛГ в отсутствие известных или доказанных триггерных факторов, ассоциирующихся с развитием ЛАГ [9].

Идиопатическая ЛАГ является причиной более 50% всех случаев ЛАГ и является диагнозом исключения, требующего обширного диагностического поиска с исключением всех возможных пусковых факторов, состояний и заболеваний, которые могли бы быть причиной развития и/или оказывать существенное влияние на течение ЛАГ, включая генетические мутации и хромосомные аномалии [1, 8, 9, 21, 22, 39].

Наследственная легочная артериальная гипертензия (нЛАГ) – прекапиллярная форма ЛГ при наличии у больного двух и более членов семьи с подтвержденным диагнозом ЛАГ или выявлении у больного генетической мутации или хромосомной аномалии, ассоциирующейся с ЛАГ [1, 8, 9, 21, 22, 39].

У 70% случаев семейных форм и у 40% спорадических случаев иЛАГ у взрослых больных и у 50% и 10%, соответственно, педиатрических пациентов выявляются мутации в гене BMPR2, кодирующего рецептор типа II к протеину костного морфогенеза, относящегося к семейству трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) [40, 41]. Для данного вида мутаций характерен аутосомно-доминантный тип наследования с низкой (10-20%) пенетрантностью гена. В настоящее время описаны более 300 мутаций в этом гене. В гендерной структуре мутаций в данном гене преобладают мужчины (до 78%). Пораженные мутацией в гене BMPR2, как правило, моложе, и имеют более тяжелое клиническое течение и прогноз [40, 41].

Второй основной мутацией, выявляемой у 7,7% детей с иЛАГ и 8% детей с нЛАГ, является мутация в гене TBX4, наиболее характерная для ЛАГ, манифестирующей в детском возрасте. Ген TBX4, расположенный на 17 хромосоме является членом семейства генов T-box, участвующих в кодировании факторов транскрипции, которые играют важную роль в эмбриогенезе, особенно в развитии и органогенезе легких и нижних конечностей [42, 43].  Мутации TBX4 у пациентов с ЛАГ фенотипически могут проявляться аномалиями скелета, с развитием болезни в широком возрастном диапазоне – от рождения до старческого возраста. Клиническое течение, как правило, тяжёлое, обусловлено паренхиматозными заболеваниями легких и легочной гипертензией [42, 43].