3.3.2. Специфическая вазодилатирующая терапия ЛАГ
Современная ЛАГ-специфическая терапия направленно воздействует на три основных звена патогенеза ЛАГ, включая путь эндотелина, путь оксида азота/циклического гуанозинмонофосфата и путь простациклина. В основе каждого патогенетического пути лежит эндотелиальная дисфункция, вызывающая нарушение существующего в норме равновесия между продукцией вазодилятирующих и вазоконстриктивных молекул, которое приводит к формированию стойкой, патологической вазоконстрикции [21].
ЛАГ-специфическая терапия включает пять групп препаратов, воздействующих на три основных пути патогенеза ЛАГ:
1) путь эндотелина: блокаторы рецепторов эндотелина-1 (бозентан**, #амбризентан**, #мацитентан**);
2) путь NO и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ): ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (#силденафил, #тадалафил) и стимулятор растворимой гуанилат циклазы #риоцигуат**;
3) путь простациклина: синтетический аналог эндогенного простациклина #илопрост и агонист рецепторов простациклина #селексипаг** [6, 8, 21, 27-30].
Рекомендовано назначение специфической терапии детям с верифицированным диагнозом ЛАГ при наличии одного и более условий [8, 13, 22, 85, 351-353]:
- отрицательный тест на вазореактивность;
- отсутствие ответа или неустойчивый ответ на ранее проводимую терапию БКК;
- наличие противопоказаний к назначению БКК.
Рекомендована монотерапия специфическими вазодилятаторами детям с верифицированной ЛАГ при минимальном риске, отсутствии эффекта на терапию блокаторами кальциевых каналов или отрицательном тесте на вазореактивность [8, 13, 22, 85, 351-353]:
Комментарий: Препаратами выбора для таких больных может быть антагонист рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (иФД5) или агонист рецепторов простациклина (АРП).
Рекомендована стартовая двойная терапия специфическими вазодилятаторами детям с ЛАГ низкого риска и отрицательным тестом на вазореактивность для облегчения симптомов заболевания и улучшения выживаемости [8, 11, 13, 22, 85, 351-354].
Комментарий: Комбинированную терапию следует начинать с комбинации АРЭ и иФДЭ5. Альтернативными комбинациями могут быть сочетание АРП с любым из АРЭ или иФДЭ-5. При неэффективности комбинации рекомендуется рассмотреть возможность смены одного препарата на другой в рамках одного класса ЛАГ-специфических препаратов.
Рекомендуется детям с ЛАГ, соответствующим критериям промежуточного риска, стартовая или последовательная двойная, или тройная терапия, включая АРЭ, иФДЭ5 и АРП для снижения выраженности симптомов, улучшения прогноза и достижения критериев низкого риска [8, 11, 13, 22, 85, 187, 351-354].
Рекомендуется детям с ЛАГ высокого риска незамедлительное начало тройной комбинированной ЛАГ терапии с применением простаноидов: ингаляционный #илопрост в сочетании с пероральными препаратами групп АРЭ и иФДЭ5 для уменьшения выраженности симптомов, улучшения прогноза и достижения критериев низкого риска [8, 13, 22, 187, 339, 340, 364–368].
Рекомендовано пациентам с ЛГ продолжать подобранную терапию с регулярной переоценкой многофакторной стратификации риска каждые 3-6 месяцев (табл. 18) для своевременного выявления возможного ухудшения, эскалации терапии и улучшения выживаемости [8, 13, 22, 187, 339, 340, 364-368].
Комментарий: в случае, если статус низкого риска не достигается при плановых последующих оценках, требуется дальнейшая эскалация лечения. Достижение критериев промежуточного риска не является достаточным.
Бозентан**
Бозентан** (Код ATX – С02КХ01) является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов со степенью селективности 20:1 к рецепторам эндотелина ETA и ETB и продолжительностью блокады рецепторов (t½) ~1 минута. Бозентан** подавляет синтез самого мощного из известных вазоконстрикторов эндотелина-1 (ЭТ), блокируя его основные эффекты, оказывает вазодилятирующее действие, подавляет клеточную пролиферацию, сдерживая ремоделирование миокарда, а также проявляет противовоспалительную активность. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном** приводит к значительному повышению сердечного индекса, а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии [354]. Препарат является одновременно первым из группы АРЭ и первым пероральным ЛАГ-специфическим препаратом, достоверно улучшившим симптомы у детей и взрослых с ЛАГ. На протяжении двух десятилетий препарат занимал центральное место в терапии детей и взрослых с ЛАГ. Началу применения бозентана** в клинической практике у взрослых предшествовала целая серия клинических, контролируемых и неконтролируемых испытаний. Основные пять исследований: преклиническое пилотное, а также рандомизированные контролируемые клинические исследования BREATHE-1 и 2, EARLY, затем BREATHE-5, анализировавшие данные около 500 взрослых больных с идиопатической, наследственной и ассоциированной с ВПС ЛАГ, показали улучшение функциональных и гемодинамических показателей, увеличение времени до клинического ухудшения на фоне терапии бозентаном** в течение 12-24 недель [355-358]. Улучшение выживаемости и снижение риска прогрессирования заболевания на фоне приёма бозентана** было выявлено и у больных ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями [355, 359].