Лёгочная гипертензия у детей

1.2.5. Группа 5. Легочная гипертензия с неясными и/или многофакторными механизмами 

В эту группу включены заболевания, о которых известно, что они могут осложниться легочной гипертензией, но механизм ее развития еще до конца не изучен или включает несколько пусковых факторов, степень влияние которых также нуждается в изучении [1, 6, 8, 143].

Классификация заболеваний, вошедших в 5-ю группу ЛГ, представлена в таблице 6.

Таблица 6. Подклассы легочной гипертензии 5-й группы: ЛГ с неясными и/или многофакторными механизмами [1, 6, 8, 102, 143-160]

Гемоглобинопатии

ЛГ является редким, но фатальным осложнением у больных с гемоглобинопатиями [144-149]. При ЭХОКГ скрининге больных с серповидно-клеточными анемиями (СКА) регистрация скорости ТК регургитации более 2,5 м/с ассоциируется с 8-9 кратным увеличением риска ранней гибели [146, 147]. Несмотря на относительно небольшие показатели скорости ТК регургитации, 3-летняя летальность может достигать у таких больных 40% и коррелирует со степенью выраженности внутрисосудистого гемолиза. Основные эффекты СКА влияют на функцию всех органов и включают внутрисосудистый гемолиз и мультисистемную васкулопатию, обусловленную диффузной окклюзией мелких сосудов с ишемически-перфузионным повреждением соответствующих органов. Высвобождение свободного гемоглобина и аргиназы в кровоток приводит к состояниям хронической дезоксигенации [148]. При данной группе гемоглобинопатий патофизиология ЛГ, как правило, имеет признаки прекапиллярной ЛГ, но может быть посткапиллярной или комбинированной, если в патологический процесс вовлекается миокард и формируется диастолическая его дисфункция [149-151]. В ответ на состояние хронического гемолиза усиливается синтез эндотелина-1, снижается доступность молекул оксида азота, что приводит к повышенной адгезии сосудистых клеток. Нарушения баланса вазоактивных пептидов и опосредованная гемолизом гипоксемия поддерживают стойкую вазоконстрикцию легочных сосудов. Патогенетический каскад при СКА также может включать хроническое тромбоэмболическое повреждение и асептическое воспаление. Мультисистемная пролиферативная васкулопатия при СКА, проявляющаяся диастолической дисфункцией ЛЖ, ЛГ, аритмиями и хронической болезнью почек, проявляют себя на втором десятилетии жизни [148-151]. Диастолическая дисфункция, ЛГ и внезапная смерть являются основными причинами смертности от СКА [150-151]. 

Миелопролиферативные заболевания

Среди пациентов с миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ) наибольшему риску развития ЛГ подвержены пациенты с хроническим миелоидным лейкозом, истинной полицитемией, эссенциальным тромбоцитозом и миелофиброзом. Развитие ЛГ ассоциируется у таких больных со значительным снижением выживаемости [152, 153]. Патогенез ЛГ при МПЗ имеет два основных фенотипа: хроническая тромбоэмболическая ЛГ (ХТЭЛГ) и пролиферативная легочная артериопатия. Тромботические явления (как венозные, так и артериальные) и микроциркуляторные нарушения характерны для больных истинной полицитемией и эссенциальным тромбоцитозом [154]. Легочная васкулопатия может осложнить течение МПЗ при часто сопутствующем поражении печени с присоединением портальной гипертензии у 13% больных с МПЗ [155].

Не менее важным фактором является лекарственно-индуцированная ЛГ при МПЗ. Ингибиторы тирозинкиназы, которые часто используются в терапии МПЗ, ассоциируются с прекапиллярными формами ЛГ [156]. При этом такие формы ЛАГ могут регрессировать после прекращения курса препарата. Трансплантация костного мозга также может увеличить риск легочной веноокклюзионной болезни у пациентов с МПЗ [157]. 

Хроническая почечная недостаточность

Легочная гипертензия (ЛГ) часто встречается у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и с ассоциируется с высокой летальностью [158]. Большинство пациентов с ХБП имеют посткапиллярный или комбинированный пре- и посткапиллярный тип ЛГ, реже изолированный прекапиллярный тип ЛГ [159]. Механизм развития ЛГ при ХБП многофакторный и может включать: хроническую перегрузку объёмом ЛЖ, ремоделирование легочных сосудов из-за дисбаланса уровня вазоактивных факторов (например, оксида азота, простациклина и эндотелина), воспалительное повреждение и сопутствующие заболевания легких (например, обструктивное апноэ во сне и хронический обструктивный синдром), которые обычно связаны с ХБП [160].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ЛГ – потенциально фатальное заболевание, которое встречается в любом возрасте. Распространённость значительно варьирует в зависимости от региона мира, причем различия определяются генетическими, географическими, экологическими и социально-экономическими факторами [6, 100, 161-165]. Значительный прогресс в диагностике и лечении ЛГ постепенно превратил это состояние из орфанного заболевания в серьезную глобальную проблему здравоохранения [161]. По оценкам, около 80% глобального бремени болезни приходится на страны с низким и средним уровнем дохода, где ЛГ чаще встречается у более молодых людей, по сравнению со странами с высоким уровнем дохода, где ЛГ преобладает у пожилых людей старше 65 лет [162]. При том, что наиболее распространенной причиной ЛГ во всем мире являются заболевание левых камер сердца, распространенность ЛГ на порядок выше в группах риска, таких как ВИЧ-инфицированные пациенты, больные шистосомозом, системным склерозом или серповидно-клеточной анемией [101, 104, 148, 161-164].

Истинная распространенность заболевания у детей достоверно неизвестна. По данным голландского национального эпидемиологического исследования, ежегодный уровень заболеваемости ЛГ среди детей составляет 63,7 на 1 000 000 детей [165]. Из них 82% имели транзиторную ЛАГ, включая персистирующую ЛГ новорожденного и ЛАГ при ВПС, разрешившуюся после своевременной коррекции. Группа прогрессирующих форм в 26,9% образована ЛАГ (из них 28% – иЛАГ, 72% – ЛАГ-ВПС), 27,8 % – ЛГ при поражении левых отделов сердца, 44,2% – заболевания легких/гипоксемия, 0,9% – тромбоэмболическая болезнь.

По данным национальных регистров, заболеваемость всеми группами ЛГ у детей значительно варьирует – от 4 до 10 случаев на 1 000 000 детей в год в Европе и от 4,8 до 8,1 случаев на 1 000 000 детей в год в Северной Америке [101, 165-168].

Распространенность ЛГ варьирует от 20-40 случаев на 1 000 000 детей в Европе до 25,7–32,6 случаев на 1 000 000 детей в США [1011, 165-168].

Гендерные характеристики

У взрослых больных ЛАГ заболевание имеет хорошо установленный гендерный диморфизм, который касается не только эпидемиологии ЛАГ у женщин и мужчин, но и различия в клиническом течение заболевания, ответе на терапию и, соответственно, прогнозе заболевания [39, 164, 169-170]. Распространенность ЛАГ у женщин примерно в 1,7-4 раза выше, тогда как более неблагоприятный прогноз ассоциируются с мужским полом. Для мужчин с ЛАГ характерны более выражены нарушения функции правого желудочка и более низкая выживаемость. В патобиологии гендерных характеристик ЛАГ участвуют не только эндогенные половые гормоны, в частности 17β-эстрадиол и его метаболиты, но различие в уровне окислительного стресса с меньшей активностью антиоксидантных ферментов у мужчин, различный тип клеточных реакций с преобладанием апоптоза для женщин и клеточного некроза у мужчин [1].

Характерное для взрослых преобладание лиц женского возраста в структуре ЛАГ с  соотношением женщин и мужчин ~1,7:1-4,8:1 не наблюдается при дебюте заболевания в детском возрасте, при котором заболеваемость в целом одинакова для мальчиков и девочек.  Выраженная возрастная и патогенетическая вариабельность ЛГ и ЛАГ, в частности, в педиатрической популяции определяют и различные гендерные характеристики возрастных групп. Во 2-5-й группах ЛГ соотношение мальчиков и девочек 1:1-1,5:1 с незначительным преобладанием лиц мужского пола [165-168].

Группа 1. Легочная артериальная гипертензия

Идиопатическая ЛАГ

Расчётные показатели заболеваемости идиопатическое иЛАГ варьируют от 0,47 до 1-2 случаев на 1 000 000 детей в зависимости от региона, с оцениваемыми показателями распространенности от 2,1 до 6,0 случаев на 1 000 000 детского населения [101, 165-168].

Наследственная ЛАГ

Истинная распространённость наследственной ЛАГ (нЛАГ) не известна. Информация накапливается постепенно по мере изучения роли молекулярно-генетических и эпигенетических факторов в патогенезе ЛАГ [40-42, 52]. В гендерной структуре мутаций в гене BMPR2 преобладают мужчины (до 78%).  Пораженные мутацией в гене BMPR2, как правило, моложе и имеют более тяжёлое клиническое течение и прогноз [40].

ЛАГ, индуцированная лекарствами и токсинами

Распространенность этой группы ЛАГ у детей не известна.

Ассоциированные формы ЛАГ

Показатели заболеваемости ассоциированных форм ЛАГ (аЛАГ) варьируют от 4,3 до 7,3 случаев на 1 000 000 детей в зависимости от региона, с оцениваемыми показателями распространенности от 21,3 до 27,0 случаев на 1 000 000 детского населения [101, 165-168].

ЛАГ, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ-ЗСТ)

У взрослых больных заболевания соединительной ткани являются одной из основных причин ЛАГ, составляя около 20% [61, 161-163]. У детей ЛАГ-ЗСТ встречается редко, по данным ряда национальных регистров эта группа составляет 0-4% пациентов с ЛАГ [101, 165-168]. Во многонациональной когорте из 389 детей с системным ювенильным артритом из регистра CARRA у 16 ​​(4%) была диагностирована ЛАГ [171]. По данным ЭХОКГ скрининга ЛАГ была диагностирована у 2% когорты из 850 детей с системной красной волчанкой в ​​течение первых 2 лет постановки диагноза [172].

 ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией

Точная распространенность легочной гипертензии у ВИЧ-инфицированных детей неизвестна. Оценки распространенности ЛАГ у взрослых ВИЧ инфицированных варьируют от 0,5% до 9,9%, что примерно в 1000–2500 раз выше, чем в общей, что определяет рекомендацию регулярного скрининга ВИЧ-инфицированных взрослых [74-76]. В эндемичных по ВИЧ регионах Азии, Африки и Южной Америки у вертикально инфицированных ВИЧ детей распространенность ЛАГ варьирует от 4,4% до 7%, частота комбинированных форм ЛГ достигает 40% [75-83]. При этом возраст заражения играет решающее значение. У зараженных ВИЧ в раннем возрасте распространенность ЛАГ-ВИЧ составляет 48-75%.  За пределами эндемических регионов ЛАГ-ВИЧ у детей встречается редко: единичные случаи в каждом из регистров Испании, Нидерландов и Великобритании [165-166]. Такая редкая выявляемость может быть обусловлена отсутствием систематического сердечно-сосудистого скрининга у детей с ВИЧ инфекцией. Поскольку ЛАГ может проявляться только через годы или десятилетия после заражения, систематический скрининг следует рекомендовать ВИЧ-инфицированным детям.