Лёгочная гипертензия у детей

В 2011 году #силденафил получил одобрение Европейского медицинского агентства для применения у детей в возрасте старше 1 года. В связи с более высокой смертностью в группе терапии высокими дозами #силденафила в 2013 году Европейское медицинское агентство выпустило предупреждение не использовать лекарственное средство в более высоких дозах. FDA в 2013 году даже выпустило предупреждение против длительного использования #силденафила у детей в возрасте 1-17 лет с ЛАГ, которое в 2014 году было уточнено (для применения #силденафила у детей «противопоказания отсутствуют»). #Силденафил при внутривенном применении может быть эффективен у детей с ПЛГН и в послеоперационном периоде после хирургического вмешательства по поводу ВПС [393].

Несколько систематических обзоров и метаанализов показали значительное снижение смертности у педиатрических пациентов с ЛГ на фоне терапии #силденафилом [393-395]. Было доказано, что препарат не только эффективен в снижении среднего и систолического давления в ЛА, но и в сокращении времени вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии.

#Силденафил рекомендован детям с ЛАГ с минимальным риском в качестве монотерапии; при низком, промежуточном или высоком риске – только в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [8, 12, 33, 390-393]. 

#Тадалафил

#Тадалафил (код АТХ – G04BE08) – иФД5 нового поколения, показавший идентичный #силденафилу профиль эффективности и безопасности, но имеющий преимущества в виде однократного приёма [394]. В международном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы III эффективности и безопасности #тадалафила у 34 детей в возрасте от 6 до 18 лет с ЛАГ, получавших ранее терапию АРЭ (бозентан** или #мацитентан**) показана тенденция к улучшению гемодинамических, функциональных и лабораторных показателей черед 24 недели приёма [395]. При одновременном приёме #тадалафила и бозентана**, концентрация последнего в сыворотке крови пациентов увеличивалась, при этом концентрация #тадалафила снижалась [396]. В исследованиях, проводивших переход от #силденафила к #тадалафилу, показано снижение среднего давления в легочной артерии, что может свидетельствовать о лучшей эффективности #тадалафила [397, 398]. В ретроспективном, не контролируемом  наблюдении 42 новорожденных и детей раннего возраст с ЛГ, ассоциированной с БЛД, было показано, что приём #тадалафила в дозе 1 мг на кг веса в сутки per os однократно хорошо переносится и коррелирует с улучшением давления в легочной артерии [399].

#Тадалафил рекомендован детям с ЛАГ старше 2 лет с минимальным риском в качестве монотерапии; при низком, промежуточном или высоком риске – только в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [394-398]. 

Комментарий: Доза #тадалафила у детей менее  25 кг – 1 мг на кг веса в сутки per os однократно, при весе ребенка от 25 до 40 кг – 20 мг #тадалафила один раз в сутки. При весе ребенка более 40 кг назначается доза аналогичная дозе у взрослых 40 мг однократна в сутки [8, 394-398]. При применении препарата в указанных дозировках значимых нежелательных явлений в контролируемых испытаниях не выявлено. #Тадалафил может быть рекомендован детям с ЛГ, ассоциированной с БЛД, для улучшения показателей легочной гемодинамики [399].

#Риоцигуат** (код АТХ – C02KX05) – пероральный стимулятор растворимой гуанилатциклазы, одобренный для лечения ЛАГ  и хронической тромбоэмболической ЛГ у взрослых в РФ [400-402].   #Риоцигуат** обладает двойным механизмом действия: действуя в синергии с эндогенным NO, препарат напрямую стимулирует растворимую гуанилатциклазу (рГЦ) независимо от NO, тем самым увеличивая образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) [29]. Растворимая гуанилатциклаза экспрессируются в гладкомышечных клетках сосудов легких, тромбоцитах, кардиомиоцитах и ​​других типах клеток. Связанная с NO, рГЦ катализирует превращение гуанозинтрифосфата в цГМФ, тем самым способствуя расширению сосудов и подавляя пролиферацию гладких мышц, рекрутирование лейкоцитов, воспаление, фиброз, агрегацию тромбоцитов и, возможно, ремоделирование легочных сосудов. В рандомизированном контролируем исследовании фазы III PATENT-1 (443 пациента с симптоматической ЛАГ) получено достоверное улучшение функциональных и гемодинамических показателей в группе получавших #риоцигуат** по сравнению с плацебо [400]. Было показано, что #риоцигуат** в индивидуально подобранной дозе до 2,5 мг три раза в день значительно улучшает переносимость физических нагрузок, снижает ЛСС и функцию правого желудочка, концентрацию NT-proBNP в сыворотке, улучшает ФК, время до клинического ухудшения, снижает оценку одышки по шкале Борга по сравнению с плацебо у взрослых с ЛАГ как в подгруппе монотерапии, так и в комбинации с другими ЛАГ-препаратами. Данные изменения были устойчивы при оценке отдалённых исходов у этих пациентов по данным открытого рандомизированного долгосрочного расширенного исследования PATENT-2 [401].

По результатам открытого рандомизированного долгосрочного расширенного исследования CHEST-2 отдаленных исходов у 237 пациентов, получавших #риоцигуат** по поводу ХТЭЛГ, 2-летняя общая выживаемость составила 93% (95% ДИ 89-96), а клиническая выживаемость без ухудшения – 82% (95% ДИ 77-87) [402]. ФК ВОЗ на исходном уровне и при последующем наблюдении не показал значимой связи с общей выживаемостью, но был связан с клинической выживаемостью без ухудшения. #Риоцигуат** хорошо переносился большинством пациентов, новых сигналов безопасности выявлено не было. Серьёзные нежелательные явления наблюдались у 129 (54%) из 237 пациентов, и 14 (6%) пациентов прекратили терапию #риоцигуатом** из-за нежелательных явлений [416]. Возможные побочные эффекты включают системную артериальную гипотензию, головную боль, головокружения, диспепсию. Противопоказано одновременное применение с ингибиторами ФДЭ-5 (#силденафилом, #тадалафилом).

Первый опыт применение #риоцигуата** у 4-летнего ребенка с тяжёлой супрасистемной иЛАГ опубликовано в 2018 году [403]. Безопасность, переносимость и фармакокинетика #риоцигуата** для перорального применения у детей с ЛАГ оценивалась в многоцентровом одногрупповом 24-недельном открытом исследовании фазы III PATENT-CHILD (NCT02562235). 24 пациента с ЛАГ ФК I–III ВОЗ в возрасте 6-17 лет, уже получавших терапию АРЭ и/или аналогами простациклина, получили #риоцигуат** в дозе 0,5-2,5 мг три раза в день в зависимости от массы тела. Первичными точками были безопасность, переносимость и фармакокинетика препарата. Нежелательные явления (НЯ), в основном лёгкие или умеренные, были зарегистрированы у 20 пациентов (83%). У четырёх пациентов (17%) наблюдалось серьёзное НЯ; все проблемы разрешились к концу исследования, а два (8%) были расценены как связанные с приёмом исследуемого препарата. Концентрации #риоцигуата** в плазме у педиатрических пациентов соответствовали концентрациям, опубликованным у взрослых пациентов. Через 24 недели применения исследование показало увеличение среднего ± SD дистанции Т6МХ на  23 ± 69 м (n = 19), а среднее снижение NT-proBNP составило –66 ± 585 пг/мл (n = 14). Никаких изменений в ВОЗ-ФК не произошло. У двух пациентов наблюдалось клиническое ухудшение состояния при госпитализации по поводу правожелудочковой сердечной недостаточности. Данные свидетельствуют о приемлемом профиле безопасности с потенциальными сигналами эффективности.

Опубликован первый опыт применения #риоцигуата** у 2 младенцев с тяжёлой ЛАГ, при невозможности отлучиться от терапии ингаляционным NO в течении нескольких недель. Замена #силденафила на #риоцигуат** хорошо переносилась и позволила успешно отказаться от  терапии NO [405] . 

#Риоцигуат** может быть рекомендован детям с ЛАГ старше 6 лет в составе комбинированной двойной или тройной терапии при неэффективности иФД5 [8, 403-405].

Комментарий: Рекомендованные дозы риоцигуата для применения  у детей в возрасте 6–17 лет с ЛГ ФК I–III   0,5–2,5 мг три раза в день в зависимости от массы тела [403].

Ингаляционный #илопрост (код ATX – BO1AC11) – единственный зарегистрированный на территории РФ для применения у пациентов с ЛАГ синтетический аналог эндогенного простациклина. Основными эффектами #илопроста являются расширение легочных сосудов и, вероятно, противовоспалительный и сдерживающий ремоделирование эффекты, которые обычно не сопровождаются существенным влиянием на системное артериальное давление [330]. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании AIR монотерапии терапии #илопростом у взрослых с ЛАГ показано увеличение дистанции Т6МХ и улучшении ФК (ВОЗ) без ухудшения или смерти по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [406]. В многоцентровом, контролируемом исследовании STEP 67 пациентов с ЛАГ, получающих терапию бозентаном**, были рандомизированы для применения ингаляционного #илопроста или плацебо. Были отмечены значительные улучшения дистанции Т6МХ, ФК (ВОЗ), времени до клинического ухудшения и гемодинамическим параметрам. Комбинированная терапия оказалась безопасной и хорошо переносимой [407] в проспективном исследовании краткосрочных и долгосрочных эффектов ингаляционной терапии #илопростом у 22 детей с иЛАГ и ЛАГ-ВПС, в т. ч. при переходе от внутривенной терапии простаноидами, показано устойчивое функциональное улучшение у некоторых детей с ЛАГ, хотя иногда ингаляционный #илопрост вызывал бронхоконстрикцию [408]. Через 6 месяцев ФК улучшился у 35%, снизился у 15% и остался неизменным у 50% пациентов. 36% прекратили приём #илопроста из-за снижения реактивности дыхательных путей, клинического ухудшения или смерти. Острое введение ингаляционного #илопроста снижало срДЛА, эквивалентное ответу на ингаляцию оксида азота с кислородом. Острая ингаляция #илопроста снижала объём форсированного выдоха за 1 с и средний объём форсированного выдоха на 5% и 10% соответственно, что соответствует острой бронхоконстрикции. Побочные эффекты и несоблюдение режима лечения из-за частоты ингаляций могут ограничивать хроническое лечение детей.

Основная сфера применения ингаляционного #илопроста  у детей – терапия острой легочной гипертензии и легочных кризов, в т. ч. в качестве альтернативы оксиду азота, а также применение в качестве агента при остром тесте на вазореактивность [409, 410]. При анализе острого эффекта ингаляционного #илопроста у 100 детей с ЛАГ-ВПС отмечено снижение срДЛА, увеличение Qp/Qs без изменения сердечного индекса, значительное снижение ЛСС [409].

Для хронического применения используется для терапии ЛАГ у детей только в составе комбинированной, как правило, тройной ЛАГ-терапии в комбинации с АРЭ и иФДЭ-5. Ретроспективный анализ показателей 20 детей с иЛАГ и аЛАГ показал, что своевременное назначение ингаляционного #илопроста в комбинации АРЭ и/или иФДЭ-5 необходимо и эффективно для облегчения клинической симптоматики [411]. В начале терапии #илопростом могут возникать головные боли, боль в челюсти и возможно развитие бронхоконстрикции, поэтому до начала терапии рекомендуется выполнить тесты для оценки функции легких.

#Илопрост ингаляционный не рекомендован детям с ЛАГ в качестве постоянной монотерапии ЛАГ [408-410].

#Илопрост ингаляционный рекомендован детям с иЛАГ, нЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с ВПС, системными заболеваниями соединительной ткани, лекарственными или токсическими воздействиями, ХТЭЛГ при установленном промежуточном или высоком риске ЛГ в составе комбинированной двойной или тройной ЛАГ-специфической терапии в комбинации с АРЭ и иФДЭ-5 для снижения выраженности симптомов и потенциального улучшения прогноза [8, 407-415].

Перед началом ингаляционной терапии #илопростом целесообразно проведение исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов для исключения наличия тяжёлых обструктивных нарушений [6, 8, 408, 410, 411].

#Селексипаг** (АТХ – B01AC) – высокоселективный агонист рецепторов простациклина (IP) для перорального приёма с выраженными вазодилатирующими и антипролиферативными свойствами [416]. Действие #селексипага** и его метаболита реализуется через активацию IP-рецепторов, вызывает вазодилатацию сосудов МКК и снижение ЛСС. Воздействуя посредством циклического аденозинмонофосфата, агонисты простациклина вызывают расслабление гладкомышечных клеток и, как следствие – расширение легочных сосудов; подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток, снижают легочное сосудистое сопротивление; ингибируя агрегацию тромбоцитов, оказывают антитромботическое действие. Эффективность и безопасность показана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы по оценке эффективности селексипага с учётом первого события заболеваемости и смертности (GRIPHON) с участием 1156 взрослых больных с ЛАГ, получавших препарат как мототерапию, так и в комбинации с антагонистом эндотелиновых рецепторов и ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа [416, 417]. Эффективность #селексипага** доказана в отношении идиопатической и наследственной ЛАГ, а также ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани и ЛАГ, ассоциированной с врождённым пороком сердца. В этом масштабном, рандомизированном исследовании #селексипаг** показал снижение риска возникновения событий заболеваемости и смертности по сравнению с плацебо на 55% при назначении на ранней стадии заболевания (в первые 6 месяцев от момента постановки диагноза), на 40% в общей популяции больных ЛАГ, на 42% в популяции пациентов с ЛАГ-ВПС, на 42% при добавлении к монотерапии иФДЭ-5 и на 37% при добавлении к комбинации АРЭ и иФДЭ-5^. Выживаемость пациентов на терапии с применением #селексипага** спустя 5 лет составляет 75,7%. [6, 417-420]. #Селексипаг** разрешен для длительного лечения ЛАГ II-IV ФК по классификации ВОЗ у взрослых с целью предотвращения прогрессирования заболевания.