Этиология и патогенез
Розацеа является мультифакториальным заболеванием, в развитии которого ведущая роль принадлежит нарушениям системы врожденного и приобретенного иммунитета в сочетании с тенденцией к вазодилатации и нейрогенному воспалению. Современные представления о механизмах развития дерматоза расширяются, и патогенез заболевания представляется все более сложным.
Дегенерация матрикса дермы и повреждение эндотелия сосудов являются характерными гистопатологическими изменениями кожи при розацеа. Факторы, которые приводят к дегенерации дермального матрикса, включают генетическую предрасположенность, увеличение проницаемости сосудов и накопление в коже медиаторов воспаления и продуктов обмена.
В настоящее время полагают, что различные субтипы розацеа отличаются по этиологии и патогенезу, чем, по-видимому, объясняется преимущественное поражение различных морфологических структур кожи (сосудов, соединительной ткани, межклеточного матрикса, придатков кожи), а также изменение микробной флоры. Все эти морфологические и патофизиологические проявления в отдельности или комплексно увеличивают реактивность кожи лица к различным провоцирующим факторам.
Розацеа провоцируется или вызывается хроническим воздействием ряда триггерных факторов. К факторам, вызывающим нестойкую эритему при розацеа, в частности, можно отнести теплую или холодную погоду, солнечный свет, ветер, горячие напитки, физические упражнения, раздражающую пищу, алкоголь, эмоции, косметику, наружные раздражители, менопаузу, лекарственные препараты. Нервные и гуморальные факторы, провоцирующие нестойкую эритему, могут быть задействованы в патогенезе розацеа. Предрасположенность кожи лица к развитию розацеа зависит от наличия большого количества сосудов, их более крупных размеров и поверхностного расположения, а также увеличенного базового кровотока на лице по сравнению с другими частями тела.
Одной из возможных причин розацеа, вероятно, является ангионевроз в зоне иннервации тройничного нерва. Подтверждением этой гипотезы является часто наблюдаемое сочетание розацеа с мигренью.
Больные розацеа имеют генетическую предрасположенность к развитию нестойкой эритемы (так называемые blushers и flashers). Приступы эритемы при розацеа не сопровождаются потливостью, что свидетельствует о роли вазоактивных агентов в патогенезе эритемы, нейрогенный рефлекторный механизм, по-видимому, также имеет значение. Полагают, что медиаторами воспаления при розацеа являются серотонин, брадикинин, простагландины, вещество Р, опиоидные пептиды и гастрин.
Определенную роль играют нарушения функции пищеварительного тракта (хронический анацидный или гиперацидный гастрит, спастический колит, заболевания желчного пузыря), нейровегетативные и эндокринные расстройства, климакс, дисменорея, прием оральных контрацептивов, гипертоническая болезнь, гиповитаминоз. Сведения о роли Helicobacter pylori в патогенезе розацеа противоречивы. Многие авторы считают целесообразным обследовать больных на данную инфекцию и при установлении диагноза проводить соответствующее лечение, тем более что антибиотики, используемые при терапии розацеа, эффективны и при Helicobacter pylori.
Роль микроорганизмов, таких как Propionibacterium acnes, в развитии розацеа остается неясной, хотя системное и наружное использование антимикробных средств является наиболее эффективным методом терапии.
Этиологическая роль клещей Demodex folliculorum и Demodex brevis достоверно не установлена, хотя у пациентов с розацеа количество их в фолликулах может быть обильным. Некоторые авторы в этих случаях предлагают рассматривать заболевание как розацеаподобный демодекоз. У пациентов с розацеа клещи демодекс были обнаружены в гранулематозном воспалительном инфильтрате и гигантских многоядерных клетках. Возможно, что Demodex brevis играет роль в офтальмологических осложнениях при розацеа.
Ключевым маркером нарушений врожденного иммунного ответа при розацеа считают антимикробный пептид LL-37, принадлежащий семейству кателецидинов. Количество этого пептида в коже пациентов существенно выше, чем в коже здоровых лиц, а в экспериментах с животными его нанесение на кожу приводит к формированию розацеаподобного фенотипа. Образуется LL-37 в кератиноцитах из кателецидина в присутствии фермента калликреина-5 (kallikrein-5, KLK5). Начальными событиями в цепи событий, провидящих к повышенной продукции LL-37, считают активацию toll-подобных рецепторов 2 (TLR2) на поверхности клеток под действием антигенов микроорганизмов, в первую очередь Demodex folliculorum, Bacillus oleronius и Staphilococcus epidermidis. Гиперэкспрессия TLR2 и, возможно, PAR-2 сопровождается у пациентов с розацеа активацией и высокой секрецией калликреина-5, активацией тучных клеток, которые являются источником как кателецидина, так и калликреина-5, инфильтрацией кожи нейтрофилами, формированием инфламмасомы, а также ангиогенезом. Таким образом замыкается провоспалительная петля, когда тучные клетки представляют собой еще один источник калликреина и кателецидина, а нейтрофилы индуцируют формирование оксида азота и активных форм кислорода, активизируют матриксные металлопротеиназы, поддерживая воспаление и ангиогенез. Активация инфламмасомы приводит к дополнительному привлечению нейтрофилов, а также к усилению воспаления, опосредованному через секрецию цитокинов, в том числе ФНОα, ИЛ-1β, и активацию простагландина Е2.
Воспалительный инфильтрат при розацеа характеризуется доминированием в его составе Т-хелперов 1 (Th1), прежде всего CD4+-лимфоцитов, а также Th17-лимфоцитов. Роль Demodex spp. или других причин в этой поляризации иммунного воспаления пока не ясна, однако она определяется при всех подтипах и на всех этапах заболевания. В свою очередь цитокины, секретируемые Th17-клетками, могут вносить вклад в активацию макрофагов и нейтрофилов в коже больных розацеа.