Глава 2. Розацеа

Этиология и патогенез

Розацеа является мультифакториальным заболеванием, в развитии которого ведущая роль принадлежит нарушениям системы врожденного и приобретенного иммунитета в сочетании с тенденцией к вазодилатации и нейрогенному воспалению. Современные представления о механизмах развития дерматоза расширяются, и патогенез заболевания представляется все более сложным.

Дегенерация матрикса дермы и повреждение эндотелия сосудов являются характерными гистопатологическими изменениями кожи при розацеа. Факторы, которые приводят к дегенерации дермального матрикса, включают генетическую предрасположенность, увеличение проницаемости сосудов и накопление в коже медиаторов воспаления и продуктов обмена.

В настоящее время полагают, что различные субтипы розацеа отличаются по этиологии и патогенезу, чем, по-видимому, объясняется преимущественное поражение различных морфологических структур кожи (сосудов, соединительной ткани, межклеточного матрикса, придатков кожи), а также изменение микробной флоры. Все эти морфологические и патофизиологические проявления в отдельности или комплексно увеличивают реактивность кожи лица к различным провоцирующим факторам.

Розацеа провоцируется или вызывается хроническим воздействием ряда триггерных факторов. К факторам, вызывающим нестойкую эритему при розацеа, в частности, можно отнести теплую или холодную погоду, солнечный свет, ветер, горячие напитки, физические упражнения, раздражающую пищу, алкоголь, эмоции, косметику, наружные раздражители, менопаузу, лекарственные препараты. Нервные и гуморальные факторы, провоцирующие нестойкую эритему, могут быть задействованы в патогенезе розацеа. Предрасположенность кожи лица к развитию розацеа зависит от наличия большого количества сосудов, их более крупных размеров и поверхностного расположения, а также увеличенного базового кровотока на лице по сравнению с другими частями тела.

Одной из возможных причин розацеа, вероятно, является ангионевроз в зоне иннервации тройничного нерва. Подтверждением этой гипотезы является часто наблюдаемое сочетание розацеа с мигренью.

Больные розацеа имеют генетическую предрасположенность к развитию нестойкой эритемы (так называемые blushers и flashers). Приступы эритемы при розацеа не сопровождаются потливостью, что свидетельствует о роли вазоактивных агентов в патогенезе эритемы, нейрогенный рефлекторный механизм, по-видимому, также имеет значение. Полагают, что медиаторами воспаления при розацеа являются серотонин, брадикинин, простагландины, вещество Р, опиоидные пептиды и гастрин.

Определенную роль играют нарушения функции пищеварительного тракта (хронический анацидный или гиперацидный гастрит, спастический колит, заболевания желчного пузыря), нейровегетативные и эндокринные расстройства, климакс, дисменорея, прием оральных контрацептивов, гипертоническая болезнь, гиповитаминоз. Сведения о роли Helicobacter pylori в патогенезе розацеа противоречивы. Многие авторы считают целесообразным обследовать больных на данную инфекцию и при установлении диагноза проводить соответствующее лечение, тем более что антибиотики, используемые при терапии розацеа, эффективны и при Helicobacter pylori.

Роль микроорганизмов, таких как Propionibacterium acnes, в развитии розацеа остается неясной, хотя системное и наружное использование антимикробных средств является наиболее эффективным методом терапии.

Этиологическая роль клещей Demodex folliculorum и Demodex brevis достоверно не установлена, хотя у пациентов с розацеа количество их в фолликулах может быть обильным. Некоторые авторы в этих случаях предлагают рассматривать заболевание как розацеаподобный демодекоз. У пациентов с розацеа клещи демодекс были обнаружены в гранулематозном воспалительном инфильтрате и гигантских многоядерных клетках. Возможно, что Demodex brevis играет роль в офтальмологических осложнениях при розацеа.

Ключевым маркером нарушений врожденного иммунного ответа при розацеа считают антимикробный пептид LL-37, принадлежащий семейству кателецидинов. Количество этого пептида в коже пациентов существенно выше, чем в коже здоровых лиц, а в экспериментах с животными его нанесение на кожу приводит к формированию розацеаподобного фенотипа. Образуется ­LL-37 в кератиноцитах из кателецидина в присутствии фермента калликреина-5 (kallikrein-5, KLK5). Начальными событиями в цепи событий, провидящих к повышенной продукции LL-37, считают активацию toll-подобных рецепторов 2 (TLR2) на поверхности клеток под действием антигенов микроорганизмов, в первую очередь Demodex folliculorum, Bacillus oleronius и Staphilococcus epidermidis. Гиперэкспрессия TLR2 и, возможно, PAR-2 сопровождается у пациентов с розацеа активацией и высокой секрецией калликреина-5, активацией тучных клеток, которые являются источником как кателецидина, так и калликреина-5, инфильтрацией кожи нейтрофилами, формированием инфламмасомы, а также ангиогенезом. Таким образом замыкается провоспалительная петля, когда тучные клетки представляют собой еще один источник калликреина и кателецидина, а нейтрофилы индуцируют формирование оксида азота и активных форм кислорода, активизируют матриксные металлопротеиназы, поддерживая воспаление и ангиогенез. Активация инфламмасомы приводит к дополнительному привлечению нейтрофилов, а также к усилению воспаления, опосредованному через секрецию цитокинов, в том числе ФНОα, ИЛ-1β, и активацию простагландина Е2.

Воспалительный инфильтрат при розацеа характеризуется доминированием в его составе Т-хелперов 1 (Th1), прежде всего CD4⁺-лимфоцитов, а также Th17-лимфоцитов. Роль Demodex spp. или других причин в этой поляризации иммунного воспаления пока не ясна, однако она определяется при всех подтипах и на всех этапах заболевания. В свою очередь цитокины, секретируемые Th17-клетками, могут вносить вклад в активацию макрофагов и нейтрофилов в коже больных розацеа.

Склонность пациентов к вазодилатации под действием неспецифических стимулов и нейрогенному воспалению связывают с более высокой активностью и плотностью неспецифических катионных каналов на сенсорных нейронах и кератиноцитах. Эти рецепторные каналы [ваниллоидные-1, или TRPV1 (transient receptor potential cation channel subfamily V member 1), и ­анкириновые-1, или TRPA1] участвуют в трансдукции сигналов при изменении температуры (тепла или холода), контакте с некоторыми молекулами (аллицином чеснока, капсаицином перца чили, аллилизотиоцианатом васаби, ментолом, камфорой, мятой, каннабисом, ванилью) и, возможно, алкоголем, сенсорных воздействиях (давление, растяжение и вибрация) и физических упражнениях. Последующая секреция нейропептидов — субстанции Р, пептида, ассоциированного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида — приводит к расширению сосудов, активации ноцирецепторов, а далее инфильтрации кожи воспалительными клетками.

Таким образом, при розацеа функционирует сложная многоуровневая сеть из провоспалительных биологически активных веществ, в результате взаимодействия которых формируются основные проявления заболевания — эритема, телеангиэктазии, папулы и пустулы. Фиматозные изменения при розацеа являются следствием гипертрофии сальных желез и фиброза. Причины их формирования не ясны. Однако полагают, что эти явления, хотя и в меньшей степени, присутствуют на субклиническом уровне и при других проявлениях заболевания.

Основными триггерами розацеа являются пищевые продукты, температурные факторы, инсоляция, а также гормональные и психоэмоциональные факторы (табл. 2.1). Среди сигнальных путей, активируемых указанными триггерами, фигурируют пути, опосредуемые и toll-подобными рецепторами 2 (TLR2), и TRPV1, и инфламмасомами.

Определенное значение в развитии дерматоза имеет генетическая предрасположенность. Считают, что семейный анамнез по розацеа отягощен примерно у половины пациентов, в том числе имеются описания заболевания у монозиготных близнецов. Однако данные о характере генетической предрасположенности немногочисленны. В одном из геномных исследований выявлены значимые однонуклеотидные полиморфизмы в генах бутирофилиноподобного белка 2 (BTNL2) и HLA-DRA, а также три аллеля антигена гистосовместимости (human leukocyte antigens, HLA) второго класса — HLA-DRB1*03:01, HLA-DQB1*02:01, HLA-DQA1*05:01, ассоциированные с заболеванием. Оба гена ассоциированы с главным комплексом гистосовместимости адаптивной иммунной системы, что указывает на центральную роль ее дисрегуляции в патогенезе розацеа. Интересным представляется факт, что выделенные гаплотипы ассоциируются с другими иммунными и аутоиммунными заболеваниями. Так, гаплотип DRB1*03:01-DQB1*02:01-DQA1*05:01 ассоциирован с сахарным диабетом 1-го типа, HLA-DRB1*03:01 — с ретинопатией у больных сахарным диабетом 1-го типа и сосудисто-пролиферативными заболеваниями глаз, ­HLA-DQB1*02:01 — с целиакией. Это дает основания считать, что ряд коморбидностей, характерных для пациентов с розацеа, могут иметь сходную с дерматозом генетическую предрасположенность и молекулярные механизмы. В ходе другого исследования у пациентов с розацеа обнаружен нулевой мутационный полиморфизм в гене глутатион S-трансферазы (GST), кодирующем фермент, участвующий в клеточном окислительном стрессе.