Глава 2. Розацеа

Гранулематозная розацеа

Гранулематозная розацеа представляет собой вариант заболевания, при котором возникают мономорфные плотные папулы желтого, коричневого, красного или телесного цвета c эритемой разной степени выраженности. Морфологической основой папул является гранулематозный инфильтрат. Уникальность клинических и морфологических изменений гранулематозной розацеа послужила основанием выделения клинического варианта заболевания.

Сведения о частоте гранулематозной розацеа одиночны. Считают, что на ее долю может приходиться не более 10% всех случаев розацеа. Дерматоз поражает лиц обоего пола, но более характерен для женщин.

До настоящего времени классификационная принадлежность данного заболевания не определена. Этот вариант дерматоза не включен в классификацию розацеа, предложенную группой экспертов глобального консенсуса по розацеа (ROSacea COnsensus, ROSCO) и Национальным обществом по розацеа (National Rosacea Society, NRS), а также отсутствует в МКБ-10.

Терминология. Изначально считалось, что причиной возникновения гранулематозной розацеа является микобактерия туберкулеза. Впервые в 1896 г. Ж. Дарье описал концепцию туберкулоидов, которые рассматривались как кожные проявления, связанные с отдаленным очагом активной туберкулезной инфекции. В 1917 г. Левандовский описал «розацеаподобный туберкулоид» у женщины с положительной туберкулинной реакцией и папулезными высыпаниями, похожими на розацеа, хотя активной туберкулезной инфекции у нее не было обнаружено. В 1948 г. Леймон (Laymon) сообщил о подобных случаях, назвав данное заболевание «микропапулезным туберкулезом». Однако в 1949 г. это опровергли. Снаппс (Snapps) пришел к выводу, что болезнь Левандовского (гранулематозная розацеа) не имеет отношения к туберкулезу, поскольку при обследовании 20 пациентов не было выявлено ­увеличения распространенности туберкулеза, а чувствительность к кожному тесту Манту была не выше, чем в популяции в целом. В 1970 г. М.Дж. Мулланакс (M.G. Mullanax) и Р.Р. Кирланд (R.R. Kierland) впервые обнаружили неказеозные эпителиоидные гранулемы со смешанным воспалительным инфильтратом при гистологическом исследовании биоптатов пациентов с гранулематозной розацеа, а также высказали мнение о том, что термин «розацеаподобный туберкулез» не имеет под собой оснований и его лучше опустить при описании гранулематозной формы розацеа. J. Wilkin и соавт. (2002) выделили гранулематозную розацеа как вариант розацеа.

В 2018 г. при окраске биопсийного материала по Цилю–Нильсену не удалось выявить ни одной кислотоустойчивой палочки, дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) M. tuberculosis также не обнаружили молекулярными методами. Кроме того, другие специальные окрашивания не выявили никаких микроорганизмов в биоптатах кожи 16 пациентов с гранулематозной розацеа, что исключает инфекционную этиологию гранулематозного воспаления.

В исследованиях единой клинической картины гранулематозной розацеа не выявлено, поэтому некоторые авторы рассматривают ее как гистологический вариант, а не клинический вариант розацеа.

Этиопатогенез. Особенности патогенеза гранулематозной розацеа до конца не расшифрованы. Считают, что в основе формирования гранулематозной реакции может лежать генетическая предрасположенность. Так, в ходе анализа экспрессии 420 генов установлена ассоциация заболевания с генами, регулирующими активность нейтрофилов, обмен коллагена, адаптивный иммунный ответ и некоторые другие биологические процессы. Среди них были гены CTSS и CTSZ, кодирующие катепсин S и катепсин Z, а также гены, регулирующие активность матриксных металлопротеиназ. Значение процессов, контролируемых этими генами, в патогенезе гранулематозной розацеа подтверждается большим числом нейтрофилов, CD4⁺, CD8⁺ и CD68⁺ клеток в составе инфильтрата у пациентов с гранулематозной розацеа по сравнению с другими подтипами дерматоза, а также более выраженной гиперплазией коллагена. Эти данные сопоставимы с полученными несколько ранее свидетельствами высокого уровня активности матриксных металлопротеиназ, особенно металлопротеиназы-9, в центре гранулем. Авторы предполагают, что усиление экспрессии матриксных металлопротеиназ может быть следствием фотоповреждения кожи. Основанием для такого заключения является частое обнаружение признаков солнечного эластоза в биоптатах кожи больных. Помимо этого, в очагах поражения отмечается увеличение числа тучных клеток, которые рассматривают как индукторы фиброза, и усиление экспрессии триптазы. Однако точные клеточные и молекулярные механизмы формирования гранулематозной розацеа не расшифрованы.

Остается неясной и роль Demodex folliculorum в патогенезе дерматоза. Частота обнаружения в биопсийном материале либо самих клещей, либо их эозинофильных остатков варьирует по разным сведениям. Одни исследователи часто обнаруживают их в серийных срезах в центре скоплений гистиоцитов, другие — менее чем в трети случаев. Однако авторы последнего исследования подчеркивают, что в образцах, положительных на Demodex folliculorum, клещи располагались в составе гранулем, что позволяет предположить их роль в ­механизмах ­развития дерматоза. Кроме того, в коже больных гранулематозной розацеа отмечается усиление экспрессии toll-подобного рецептора 2 (TLR2), что позволяет косвенно подтвердить участие сигнальных путей, индуцируемых Demodex folliculorum и вовлекающих калликреин и кателецидин, в патогенезе этого варианта розацеа.

Клиническая картина. Грану­лематозная розацеа характеризуется плотными желтыми, коричневыми, красными или цвета нормальной кожи папулами. Размеры папул варьируют от 2 до 4 мм в диаметре. У конкретного пациента высыпные элементы, как правило, имеют единый цвет и размер. Очаги поражения располагаются обычно на щеках и вокруг рта, реже на коже лба, экстрафациальная локализация не характерна.

У некоторых пациентов могут определяться симптомы, свойственные различным подтипам розацеа, — стойкая и транзиторная эритема, ощущение жара и покалывания кожи, ассоциированные с последней, телеангиэктазии. Однако они характерны не для всех больных, а степень выраженности этих проявлений варьирует от пациента к пациенту.

Заболевание имеет тенденцию к длительному затяжному течению. Дерматоз персистирует от нескольких месяцев до нескольких лет. Разрешаются высыпания нередко с формированием мелких рубчиков, иногда пигментированных.

Поражение глаз, а также коморбидности не характерны для данного варианта розацеа. При наличии таковых рекомендуется исключать другие заболевания, в частности саркоидоз кожи.

Люпоидная (гранулематозная) розацеа является особой формой заболевания, при которой на фоне нормальной кожи появляются множественные мономорфные желтовато-бурые или коричневатые папулы, дающие при диаскопии симптом «яблочного желе» (рис. 2.12). Морфологическим субстратом узелков является гранулематозное воспаление. Другие симптомы и признаки розацеа отсутствуют. Очень часто поражаются нижние веки. Люпоидную розацеа следует отличать от периорального дерматита, мелкоузелкового саркоида, милиарной диссеминированной волчанки лица.

Диагностика гранулематозной розацеа может быть затруднена. Это обус­ловлено отсутствием диагностических критериев данного варианта заболевания, особенно с учетом того, что у пациентов могут отсутствовать характерные клинические проявления розацеа. Тем не менее диагноз выставляют на основании данных клинической картины, результатов гистологического исследования, а также после исключения других заболеваний, в том числе саркоидоза кожи, периорального дерматита, стероидных акне. Для этого пациентам нередко выполняются исследования крови с определением маркеров воспаления, уровня ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), скрининг на системные заболевания соединительной ткани, рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях, квантифероновый тест.

Дополнительным методом диагностики может быть дерматоскопия. Опи­сания дерматоскопической картины заболевания немногочисленны, тем не менее выделен ряд характерных для дерматоза симптомов. Определяются фолликулярные отверстия, содержащие серо-белые пробки, и кремовые беловатые линейные структуры, заполняющие фолликулярные отверстия, — хвосты Demodex. Из сосудистых симптомов наиболее характерными являются полигональные сосуды, но также могут визуализироваться линейные сосуды и сосуды в виде шпилек. Кроме того, как и при других гранулематозных процессах, формируются желто-оранжевые зоны (цвета «яблочного желе») различного размера и конфигурации, соответствующие дермальным гранулемам.

Гистопатология. Диагностическую биопсию при гранулематозной розацеа проводят довольно часто для исключения саркоидоза кожи или других гранулематозных поражений кожи.

Гистологическая картина гранулематозной розацеа неоднородна. M.G. Mul­lanax и R.R. Kierland (1970) постулировали, что наиболее характерным гистологическим изменением при гранулематозной розацеа является формирование неказеозных эпителиоидно-клеточных гранулем с наличием гигантских клеток. Однако позднее стало очевидным, что у ряда пациентов картина может отличаться от указанной и быть представлена неспецифическим лимфогистиоцитарным перифолликулярным или периваскулярным инфильтратом. Таким образом, O. Khokhar и A. Khachemoune (2004) выделили три основных паттерна, характерных для гранулематозной розацеа, — с неспецифическим лимфогистиоцитарным перифолликулярным или периваскулярным инфильтратом, а также неказеозными и казеозными эпителиоидно-клеточными гранулемами, ассоциированными с Demodex folliculorum.

Другие исследователи выделили четыре гистопатологических паттерна гранулематозной розацеа: узловатый, перифолликулярный, диффузный и комбинированный. При этом для узловатого паттерна характерно формирование поверхностного и глубокого лимфогистиоцитарного инфильтрата с наличием в половине случаев в его составе плазматических клеток, для перифолликулярного — соответствующее расположение инфильтрата, в составе которого преобладают лимфоциты и иногда присутствуют нейтрофилы, гигантские и плазматические клетки, а для диффузного — расположение лимфогистиоцитарного инфильтрата с немногочисленными многоядерными клетками и нейтрофильными абсцессами в сетчатой дерме. Комбинированный паттерн демонстрирует сочетание признаков перечисленных вариантов с формированием массивного поверхностного и глубокого инфильтрата из лимфоцитов и нейтрофилов, иногда с наличием плазматических и гигантских клеток. Причем частота обнаружения клещей варьирует, по некоторым данным составляя 28% случаев, а их отсутствие не исключает диагноза гранулематозной розацеа (табл. 2.7).