Патогенетические механизмы
Современные гистологические, иммуногистохимические и молекулярно-биологические исследования пораженной и непораженной кожи при псориазе выявили ряд особенностей, которые характерны для начальной стадии папулы (pre-psoriatic state), папулы в стадии созревания и полностью развившейся папулы. В начальной стадии развития псориатической папулы отмечаются отек и мононуклеарная инфильтрация в верхней части дермы. В этой зоне в эпидермисе наблюдаются очаговый спонгиоз и агранулез. Венулы в верхней части дермы расширены и окружены мононуклеарным инфильтратом. Аналогичные изменения выявляются в клинически нормальной коже на протяжении 2–4 см от активной папулы. В созревающих папулах отмечается утолщение эпидермиса как в области папулы, так и в нормальной коже вокруг нее. Выявляется существенное увеличение метаболической активности эпидермальных клеток, включая роговой слой, увеличение числа тучных клеток и макрофагов дермы, повышение дегрануляции тучных клеток. Увеличивается также число дермальных Т-клеток и дендритных клеток. Ближе к центру папулы выявляется «маргинальная зона», характеризуемая полосовидным утолщением эпидермиса, усилением паракератоза и удлинением капилляров, а также периваскулярным инфильтратом, состоящим из лимфоцитов и макрофагов, которые в эпидермис не проникают. Развитая папула характеризуется равномерным удлинением эпидермальных отростков с выраженным истончением эпидермиса над удлиненными сосочками.
Кардинальные признаки псориатической папулы:
- гиперпролиферация и нарушение дифференцировки эпидермальных кератиноцитов;
- дилатация и пролиферация дермальных кровеносных сосудов;
- аккумуляция воспалительных клеток, преимущественно нейтрофилов и Т-лимфоцитов.
Установлено, что большое количество факторов роста, цитокинов, медиаторов воспаления и других биологических маркеров появляется в очагах поражения при псориазе.
Пролиферация эпидермиса. Количество пролиферирующих кератиноцитов в базальном и супрабазальном слоях эпидермиса при псориазе увеличивается в 7 раз. Выделено очень много факторов роста кератиноцитов, участвующих в модуляции пролиферации, например трансформирующий фактор роста α (transforming growth factor alpha, TGFα). Время созревания нормального эпидермального кератиноцита составляет 14 сут, при псориазе оно укорачивается до 36 ч — 2 сут; время обновления эпидермиса уменьшается с 28 до 5–6 сут. В течение нормальной кератинизации молекулярная масса кератина изменяется по мере продвижения кератиноцита от базального слоя до рогового (базальный кератин имеет молекулярную массу 55 кДа, а поверхностный кератин — 70 кДа). Кератин 30% клеток нормального эпидермиса имеет молекулярную массу 70 кДа, при псориазе эту молекулярную массу имеют только 7% клеток эпидермиса.
Сосудистые изменения, по-видимому, являются самым ранним изменением при псориазе. Вертикальные просветы сосудов при псориазе расширены, удлинены и извилисты. В поверхностном сосудистом сплетении усилена пролиферация сосудов (ангиогенез). Количество эндотелиальных клеток здесь увеличено в 4 раза. Различными методами воспроизводства ангиогенеза in vivo показано, что эпидермальные кератиноциты являются первичным источником ангиогенетической активности. Эти кератиноциты продуцируют большое количество растворимых медиаторов, обладающих этой активностью, например ИЛ-8, ФНОα, тимидинфосфорилазу; фактор, стимулирующий ангиогенез эндотелиальных клеток; фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF). У больных тяжелым бляшечным псориазом и эритродермией VEGF обнаруживается в периферической крови, что сопровождается протеинурией. В дополнение к сосудистой пролиферации дермальные капилляры поддерживают воспалительную реакцию в очагах псориаза за счет экспрессии молекул лейкоцитарного происхождения и выделения медиаторов воспаления: гистамина, нейропептидов, ИЛ-1, -2, -4, -6, -10 и ФНОα. Выделяются также молекулы межклеточной адгезии (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1), обеспечивающие возвращение Т-лимфоцитов в эпидермис и дерму.
Молекулярная генетика. Псориаз — полигенное заболевание. Предположительный ген в локусе PSORS1, несомненно, является главной генетической детерминантой псориаза, вероятно, для 35–50% больных. Пустулезный псориаз ладоней и подошв генетически отличается от вульгарного псориаза.
Иммунология и воспаление. Имеются достаточно убедительные доказательства роли Т-лимфоцитов в возникновении бляшек при псориазе:
- раннее накопление Т-лимфоцитов в бляшках;
- четкая корреляция с HLA, в особенности НLA-Cw6;
- отчетливый, хотя и временный эффект от анти-Т-лимфоцитарной терапии;
- усиленная антигенная презентация в бляшках;
- случаи развития псориаза после трансплантации костного мозга;
- нарушение метаболизма арахидоновой кислоты, циклических нуклеотидов, полиаминов, протеаз и антипротеаз, кальмодулина (специфического белкового рецептора для кальция).