Глава 5. Псориаз

Генетическая эпидемиология

Псориаз имеет отчетливо выраженную генетическую предрасположенность. У трети больных псориазом имеются родственники с этим заболеванием. Псориаз чаще встречается среди родственников первой и второй линии. В результате исследований, проведенных в Германии, установлено, что если один из родителей имеет псориаз, степень риска развития болезни у ребенка составляет 14–25%, если оба родителя — возрастает до 41–60%. Степень риска при отсутствии псориаза у родителей составляет 12%. Выявлен один специфический маркер, названный локусом псориатической предрасположенности 1 (psoriasis susceptibility 1, PSORS1), локализующийся в главном комплексе гистосовместимости (хромосоме 6р21.3). Другими HLA-типами, чаще всего встречающимися при псориазе, являются HLA-В13, HLA-В17, HLA-Вw57 и HLA-Cw6. В одном исследовании в 1985 г. было показано, что бимодальный тип развития болезни (ранний и поздний) свидетельствует о наличии двух различных патогенетических типов псориаза (аналогично сахарному диабету). Первый тип, возникающий рано (у женщин в возрасте 16 лет, у мужчин — в 22 года), является строго наследственным заболеванием, четко ассоциирован с HLA (HLA-Cw6), протекает тяжело. У людей, имеющих фенотип HLA-Cw6, риск развития псориаза возрастает в 9–15 раз. Второй тип возникает в возрасте около 60 лет, является спорадическим заболеванием, не ассоциированным с HLA, и протекает относительно легко. При втором типе псориаза отмечается, однако, более частое поражение ногтей и суставов. Пустулезный псориаз ладоней и подошв часто ассоциируется с HLA-В13 и HLA-Вw57, генерализованный пустулезный псориаз — с HLA-В27, пятнистый — с HLA-Cw6 и HLA-В17. У эскимосов и индейцев псориаз не встречается, и у них также практически отсутствуют HLA-В13 и HLA-Вw57. Псориаз не является строго наследственным заболеванием, но как другие мультифакториальные болезни возникает в течение жизни пациента вследствие совместного влияния генетических и провоцирующих факторов.

Провоцирующие факторы псориаза могут быть экзогенными и эндогенными.

Экзогенные провоцирующие факторы

• Физические: механические повреждения кожи, например акупунктура, дермоабразия, пиявки, вакцинация, места укусов насекомых, уколов, операционные рубцы, потертости, татуировки, ожоги, травмы, солнечное и рентгеновское облучение. Летняя форма псориаза отмечается приблизительно у 5,5% пациентов, в 40% случаев сочетается с полиморфной солнечной сыпью. Чаще эта форма наблюдается у людей с I фототипом кожи.
• Химические: дерматиты от химических веществ, токсические воздействия наружных раздражающих лекарственных средств, в том числе антипсориатических.
• Воспалительные дерматозы, приводящие к повреждению эпидермиса: дерматомикозы, кандидоз кожи, дисгидроз, контагиозное импетиго, вульгарные угри, розовый лихен, гангренозная пиодермия, опоясывающий герпес, аллергические дерматиты, диагностические кожные пробы для выяснения аллергии к хрому, формалину, косметике, никелю. Возможно, что решающую роль в развитии псориаза от различных раздражающих факторов играет феномен Кёбнера. Так, например, интертригинозный псориаз в крупных складках чаще возникает на фоне микотической инфекции (кандидоза), при этом нарушается целостность эпидермиса, но не на фоне потливости, ожирения или сахарного диабета.

Среди пациентов с псориазом, особенно у тех, у кого в область поражения вовлечены волосистая часть головы, брови, ушные раковины, туловище, играет большую роль Malassezia. Вульгарный псориаз усугубляется Malassezia, поэтому лечение флуконазолом эффективно при псориазе.

Эндогенные провоцирующие факторы

• Инфекционные заболевания, в особенности стрептококковой этиологии, и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Нередко первое высыпание псориаза происходит после острого инфекционного заболевания или вакцинации. В развитии острого каплевидного (пятнистого) псориаза у детей часто значительную роль играет инфекция верхних дыхательных путей (тонзиллит, бронхит), как правило, обусловленная β-гемолитическим стрептококком групп А и G. Переход острого пятнистого псориаза в хронический бляшечный наблюдается у трети пациентов. Эти же микробы могут вызывать обострение хронического псориаза у взрослых. ВИЧ-инфекция сочетается с тяжелым псориазом и артропатиями; больные с ВИЧ-инфекцией и псориазом имеют плохой прогноз для жизни (согласно одному из исследований, 13 больных умерли в течение 2,5 лет).
• Лекарственные препараты (β-адреноблокаторы, препараты лития, интерфероны, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы АПФ, а также отмена глюкокортикоидов).
• Беременность и роды. На роль гормональных факторов указывают раннее начало псориаза у женщин с пиком в возрасте полового созревания, изменение течения болезни в период беременности и провоцирование псориаза при лечении высокими дозами эстрогенов. В период беременности чаще наступает улучшение болезни (40% случаев), реже — ухудшение (14% случаев), после рождения ребенка — наоборот, чаще наблюдается ухудшение (54% случаев). Изредка во время беременности возникает генерализованный пустулезный псориаз.
• Гипокалиемия или гипокальциемия (например, после случайной паратиреоидэктомии) приводит к развитию тяжелого генерализованного пустулезного псориаза с неблагоприятным исходом.
• Стресс также может служить провоцирующим фактором, однако доказательств этому утверждению пока нет.
• Диета влияет на возникновение заболевания, так как ограничение поступления в организм необходимых ему веществ, витаминов и микроэлементов может ухудшить состояние пациента и служить спусковым механизмом начала заболевания.
• Психогенные факторы. Роль этих факторов в развитии псориаза противоречива, некоторые авторы считают, что она достигает 60%. Несомненно, однако, что псориаз ухудшает качество жизни больных, и те, находясь в стрессе из-за псориаза, хуже поддаются терапии, например ПУВА.
• Курение и алкоголь. У курящих женщин и у мужчин, злоупотребляющих алкоголем, псориаз встречается чаще и протекает тяжелее.

Патогенетические механизмы

Современные гистологические, иммуногистохимические и молекулярно-биологические исследования пораженной и непораженной кожи при псориазе выявили ряд особенностей, которые характерны для начальной стадии папулы (pre-psoriatic state), папулы в стадии созревания и полностью развившейся ­папулы. В начальной стадии развития псориатической папулы отмечаются отек и мононуклеарная инфильтрация в верхней части дермы. В этой зоне в эпидермисе наблюдаются очаговый спонгиоз и агранулез. Венулы в верхней части дермы расширены и окружены мононуклеарным инфильтратом. Аналогичные изменения выявляются в клинически нормальной коже на протяжении 2–4 см от активной папулы. В созревающих папулах отмечается утолщение эпидермиса как в области папулы, так и в нормальной коже вокруг нее. Выявляется существенное увеличение метаболической активности эпидермальных клеток, включая роговой слой, увеличение числа тучных клеток и макрофагов дермы, повышение дегрануляции тучных клеток. Увеличивается также число дермальных Т-клеток и дендритных клеток. Ближе к центру папулы выявляется «маргинальная зона», характеризуемая полосовидным утолщением эпидермиса, усилением паракератоза и удлинением капилляров, а также периваскулярным инфильтратом, состоящим из лимфоцитов и макрофагов, которые в эпидермис не проникают. Развитая папула характеризуется равномерным удлинением эпидермальных отростков с выраженным истончением эпидермиса над удлиненными сосочками.

Кардинальные признаки псориатической папулы:

• гиперпролиферация и нарушение дифференцировки эпидермальных кератиноцитов;
• дилатация и пролиферация дермальных кровеносных сосудов;
• аккумуляция воспалительных клеток, преимущественно нейтрофилов и Т-лимфоцитов.

Установлено, что большое количество факторов роста, цитокинов, медиаторов воспаления и других биологических маркеров появляется в очагах поражения при псориазе.

Пролиферация эпидермиса. Количество пролиферирующих кератиноцитов в базальном и супрабазальном слоях эпидермиса при псориазе увеличивается в 7 раз. Выделено очень много факторов роста кератиноцитов, участвующих в модуляции пролиферации, например трансформирующий фактор роста α (transforming growth factor alpha, TGFα). Время созревания нормального эпидермального кератиноцита составляет 14 сут, при псориазе оно укорачивается до 36 ч — 2 сут; время обновления эпидермиса уменьшается с 28 до 5–6 сут. В течение нормальной кератинизации молекулярная масса кератина изменяется по мере продвижения кератиноцита от базального слоя до рогового (базальный кератин имеет молекулярную массу 55 кДа, а поверхностный кератин — 70 кДа). Кератин 30% клеток нормального эпидермиса имеет молекулярную массу 70 кДа, при псориазе эту молекулярную массу имеют только 7% клеток эпидермиса.

Сосудистые изменения, по-видимому, являются самым ранним изменением при псориазе. Вертикальные просветы сосудов при псориазе расширены, удлинены и извилисты. В поверхностном сосудистом сплетении усилена пролиферация сосудов (ангиогенез). Количество эндотелиальных клеток здесь увеличено в 4 раза. Различными методами воспроизводства ангиогенеза in vivo показано, что эпидермальные кератиноциты являются первичным источником ангиогенетической активности. Эти кератиноциты продуцируют большое количество растворимых медиаторов, обладающих этой активностью, например ИЛ-8, ФНОα, тимидинфосфорилазу; фактор, стимулирующий ангиогенез эндотелиальных клеток; фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF). У больных тяжелым бляшечным псориазом и эритродермией VEGF обнаруживается в периферической крови, что сопровождается протеинурией. В дополнение к сосудистой пролиферации дермальные капилляры поддерживают воспалительную реакцию в очагах псориаза за счет экспрессии молекул лейкоцитарного происхождения и выделения медиаторов воспаления: гистамина, нейропептидов, ИЛ-1, -2, -4, -6, -10 и ФНОα. Выделяются также молекулы межклеточной адгезии (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1), обеспечивающие возвращение Т-лимфоцитов в эпидермис и дерму.

Молекулярная генетика. Псориаз — полигенное заболевание. Предпо­ложительный ген в локусе PSORS1, несомненно, является главной генетической детерминантой псориаза, вероятно, для 35–50% больных. Пустулезный псориаз ладоней и подошв генетически отличается от вульгарного псориаза.

Иммунология и воспаление. Имеются достаточно убедительные доказательства роли Т-лимфоцитов в возникновении бляшек при псориазе:

• раннее накопление Т-лимфоцитов в бляшках;
• четкая корреляция с HLA, в особенности НLA-Cw6;
• отчетливый, хотя и временный эффект от анти-Т-лимфоцитарной терапии;
• усиленная антигенная презентация в бляшках;
• случаи развития псориаза после трансплантации костного мозга;
• нарушение метаболизма арахидоновой кислоты, циклических нуклеотидов, полиаминов, протеаз и антипротеаз, кальмодулина (специфического белкового рецептора для кальция).