Глава 5. Псориаз

Общая медикаментозная терапия

Общая терапия имеет большое значение при лечении острой (прогрессирующей) стадии псориаза. Показаны седативные средства. Оправдал себя метод лечения псориаза внутримышечным введением раствора витамина В₁₂ в дозах 200–400 мкг через день, на курс 15–20 инъекций. Внутрь в этот период назначают фолиевую кислоту по 0,001 г 3 раза в сутки и аскорбиновую кислоту по 0,1 г 3 раза в сутки. Целесообразно также сочетать это лечение с внутримышечными инъекциями раствора кальция глюконата 10% по 10 мл через день, чередуя с инъекциями витамина В₁₂ (так называемая «венгерская схема»). Следует помнить, что в остром периоде не показано назначение поливитаминов, так как они оказывают стимулирующее действие на эпидермоцитопоэз и могут спровоцировать обострение заболевания. Это относится и к назначению ретинола (Ретинола ацетата^♠). Большое внимание уделяется дезинтоксикации и гипосенсибилизации организма. С этой целью назначают препараты кальция внутримышечно (10% раствор кальция глюконата) и 30% раствор натрия тиосульфата внутривенно 10 инъекций на курс.

Далее перечислены препараты для общей терапии псориаза в прогрессирующей стадии по так называемой «венгерской схеме».

Rp.: Cyanocbaamini 0,02% — 1,0 ml

D.t.d. № 20 in amp.

D.S. Для внутримышечных инъекций.

Rp.: Acidum folici 0,001

D.t.d. № 20 in tabul.

D.S. По 1 таблетке 3 раза в сутки.

Rp.: Acidum ascorbinici 0,1

Sacchari 0,3

M.f.pulv.

D.t.d. № 30

D.S. По 1 таблетке 3 раза в сутки.

Метотрексат. Эффективен при псориатической эритродермии, артрите, резистентном распространенном вульгарном псориазе, нестабильном псориазе. Его назначают внутрь, а также в форме внутримышечных и подкожных инъекций. Доза препарата должна составлять 12,5–22,5 мг/нед, 1 раз в сутки назначают фолиевую кислоту (1–5 мг/сут).

За последние десятилетия используют три основные схемы лечения псориаза метотрексатом:

• применение 3 раза в неделю с интервалами 12 ч; кумулятивная доза составляет 15–22,5 мг/нед;
• однократный прием внутрь: метотрексат назначают 1 раз в неделю в дозе 10–25 мг (до максимальной дозы 30 мг);
• однократное внутримышечное введение 1 раз в неделю в дозе 12,5–15 мг (до максимальной дозы 25 мг).

Возможно, эффект метотрексата при псориазе связан с ингибированием хемотаксиса лейкоцитов в эпидермис. Метотрексат в обычных дозах ингибирует дигидрофолатредуктазу, превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродистого фрагмента в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Подавляет синтез ДНК, тормозит репаративные и пролиферативные процессы. При псориазе, псориатическом артрите и других воспалительных состояниях (ревматоидный артрит) метотрексат оказался эффективным в малых дозах (0,1–0,3 мг/кг 1 раз в неделю). В этих концентрациях метотрексат в 10–100 раз сильнее угнетает пролиферацию лимфоидных клеток, чем кератиноцитов. В настоящее время считается, что ингибирование активности дигидрофолатредуктазы не является основным механизмом противовоспалительного действия метотрексата. Для уменьшения побочного действия дигидрофолатредуктазы (тошнота, мегалобластная анемия) рекомендуется одновременно с метотрексатом назначать фолиевую кислоту (1–5 мг/сут). Метотрексат обладает значительным сроком полураспада, в связи с чем его назначают 1 раз в неделю, а его терапевтический эффект наступает на 4–8-й неделе после начала лечения.

Перед началом лечения метотрексатом необходимо провести следующие тесты: полный анализ крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов, тесты на состояние печени (глютаминат-оксалоацетат-трансаминаза и глютамат-пируват-трансаминаза в сыворотке, γ-глютамилтрансфераза, щелочная фосфатаза, билирубин, альбумин), почек (S-креатинин, клиренс креатинина, анализ мочи), серологическое исследование функции печени и диагностику ВИЧ-инфекции.

Метотрексат имеет много побочных действий. Он абсолютно противопоказан пациентам с заболеваниями почек. По современным требованиям ­пациентам с нормальными показателями функции печени, не имеющим в анамнезе заболеваний печени или алкоголизма, биопсию печени не предлагают до получения суммарной дозы метотрексата 1,0–1,5 г. Повторные биопсии ­проводят по достижении суммарной дозы метотрексата 1,0–1,5 г в тех случаях, когда показатели функции печени и результаты биопсии печени нормальные. Другой хорошо известный побочный эффект метотрексата — миелодепрессия, особенно панцитопения, которая обычно является следствием дефицита фолатов. Кальция фолинат является единственным антидотом гематологической токсичности метотрексата. При терапии метотрексатом в повышенных дозах (1–5 г) кальция фолинат вводят внутривенно или внутрь в разовой дозе от 3 до 10 мг/м2 площади тела, при высоких дозах метотрексата (10–20 г) — от 10 до 20 мг/м2. Начинают инъекции через 6–18 ч, но не позднее, чем через 24 ч после инфузии метотрексата, затем вводят с шестичасовыми интервалами в течение 4 сут. Всего на курс лечения — 10–12 доз (от 30 до 360 мг). В случаях развития токсических явлений при использовании обычных доз метотрексата кальция фолинат следует вводить в дозе 5–10 мг/м2 с трехчасовым интервалом до их исчезновения. Осложнениями терапии метотрексатом могут быть пневмонит, изъязвления кожи и слизистых оболочек. Лечение препаратом необходимо прекратить в случаях гепатотоксичности, супрессии гематопоэза, активной инфекции, тошноты, пневмонита, беременности. Некоторые препараты (нестероидные противовоспалительные и сульфаниламиды) могут усиливать токсичность метотрексата.

Ретиноиды

Ацитретин — системный ретиноид II поколения, рекомендован для монотерапии генерализованного, пустулезного и эритродермического псориаза. Динамика клинического ответа зависит от клинического типа псориаза: относительно медленно реагирует хронический стабильный бляшечный псориаз, а пустулезный псориаз и даже псориатическая эритродермия реагируют быстро. При генерализованном пустулезном псориазе Цумбуша является препаратом выбора. Полезен в комбинации с ПУВА-терапией и УФЛ-B. Разрешение псориаза зависит от дозы ацитретина. Стандартная доза — примерно 0,25–0,6 мг/кг в сутки. Максимальную дозу ацитретина 1,0 мг/кг в сутки можно назначать в первые несколько дней в начале лечения тяжелых пустулезных или торпидных гиперкератотических ладонно-подошвенных форм псориаза. Оптимальная начальная доза ацитретина для терапии псориаза — 25 мг/сут, поддерживающая доза — 20–50 мг/сут.

Побочными эффектами являются алопеция, паронихии (характерны для высоких начальных доз, более 50 мг/сут). У большинства пациентов рецидивы наступают через 2 мес после прекращения терапии. Лечение необходимо прекращать при развитии дисфункции печени, гиперлипидемии или диффузном гиперостозе.

Циклоспорин. Нейтральный циклический пептид, полученный из гриба Tolypocladium inflatum Gans. Для лечения псориаза применяется только внутрь в форме раствора или капсул. Рекомендуется для терапии распространенного острого вульгарного и эритродермического псориаза. Для лечения псориаза циклоспорин назначают внутрь в стандартной начальной дозе 2,5–3,5 мг/кг 2 раза в сутки (утром и вечером). В зависимости от тяжести заболевания и желаемого ответа начальную ежедневную дозу можно повышать до максимальной — 5 мг/кг. Рекомендуются три основные схемы приема циклоспорина.

• Для снятия обострения циклоспорин назначают в течение 2–6 нед, а затем проводят другие методы терапии, начало которых накладывается на прием циклоспорина, например ванны с псораленом и облучение УФЛ-А (ПУВА-бальнеотерапия).
• Короткий период лечения циклоспорином в течение 1,5–4 мес, за которым следует перерыв без циклоспорина и повторение одного или нескольких приемов циклоспорина по мере необходимости.
• Непрерывное длительное лечение в течение года (до 2 лет).

Доза современного микроэмульсионного препарата циклоспорина (Сандиммун Неорал^♠) составляет 2–5 мг/кг в сутки. У большинства пациентов значительное улучшение наблюдается через 2–4 нед после начала приема циклоспорина, а иногда в течение первых нескольких дней терапии.

Циклоспорин обладает выраженной нефротоксичностью, необходимо прекращать терапию при поражении почек или появлении артериальной гипертензии. Для лечения гипертензии, вызванной циклоспорином, рекомендуют антагонисты кальциевых каналов, например нифедипин. К ранним побочным эффектам относят неврологические расстройства (включая тремор, головную боль, парестезии) и/или гиперестезии. Длительная терапия псориаза малыми дозами циклоспорина увеличивает риск развития рака кожи (не меланомы). Лимфома возникает редко (в отличие от пациентов с трансплантацией органов, получающих большие дозы циклоспорина).

Наиболее частые и важные побочные действия при приеме низких доз циклоспорина (менее 2,5–5 мг/кг в сутки) для лечения псориаза, вызванные лекарственным препаратом, — нейромышечные нарушения, включая ЖКТ, могут быть следствием дефицита магния, что требует адекватного замещения этого вещества. Среди них:

• нарушение функции почек;
• артериальная гипертензия;
• гипертрихоз;
• тремор;
• гиперплазия десен;
• парестезии;
• головная боль, усталость;
• вирусные инфекции;
• мышечные боли;
• судороги и отек голеней;
• жалобы со стороны ЖКТ;
• дефицит магния;
• гиперлипидемия: повышение уровня триглицеридов, холестерина;
• повышение уровня трансаминаз.

Эфиры фумаровой кислоты. Фумаровую кислоту применяют для системного лечения псориаза в основном в Германии. Механизм действия точно не установлен, возможно, действует на Т-лимфоциты в псориатической коже и ингибирует пролиферацию кератиноцитов. Противопоказаниями к лечению ­эфирами фумаровой кислоты являются заболевания ЖКТ, хронические болезни почек, костного мозга (лейкопения, лейкоцитарная дисфункция).

Системные глюкокортикоиды. Показаниями являются только резистентные эритродермические формы псориаза, генерализованный пустулезный псориаз (типа Цумбуша и беременных). Во всех остальных случаях эффект от лечения глюкокортикоидами бывает скорым, но отмена приводит к быстрому и тяжелому рецидиву, вплоть до эритродермии и пустулезного псориаза.

Применение глюкокортикоидов системного действия для лечения псориаза показано только в редких случаях (генерализованный пустулезный псориаз, псориатическая эритродермия). В этих случаях оправдано назначение единичных инъекций (инфузий) глюкокортикоидов системного действия (короткого действия) с целью купирования остроты процесса. Назначение глюкокортикоидов системного действия длительными курсами, а также препаратов данной группы пролонгированного действия может привести к генерализации кожного процесса с развитием пустулезного псориаза и/или эритродермии, а также торпидному течению заболевания.

Биологическая терапия. Биологические препараты представляют собой новый класс фармакологических средств, предназначенных для воздействия на определенные медиаторы воспаления. В течение последних нескольких лет многочисленные рандомизированные контролируемые исследования подтвердили эффективность таргетной терапии псориаза антагонистами ФНОα (этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб) или ингибитором ИЛ-12 и/или ИЛ-23 (устекинумаб, рисанкизумаб), ингибитором ИЛ-17А (секукинумаб) для лечения тяжелых форм рецидивирующего псориаза и псориатического артрита у взрослых. Тем не менее данные, подтверждающие роль биологических агентов в лечении псориаза у детей, ограничены. Биологические препараты являются привлекательным вариантом терапии для лечения детей отчасти потому, что к ним предлагаются более удобные схемы дозирования и менее частый лабораторный мониторинг, нежели для других системных препаратов. Дальнейшие исследования необходимы для определения эффективности, дозирования в педиатрии и долгосрочной безопасности этих препаратов. Два препарата анти-ФНОα — этанерцепт с 6 лет и адалимумаб с 4 лет — и устекинумаб с 6 лет лицензированы в Европе и РФ для лечения детей с бляшечным псориазом от средней до тяжелой степени тяжести. В настоящее время одобрено применение ингибитора ИЛ-17А секукинумаба (Козэнтикс^♠) для лечения псориаза у детей и подростков в возрасте старше 6 лет, которым показана системная терапия.