Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Ранняя диагностика МДД и МДБ — залог правильного ведения пациентов, своевременного использования доступных схем терапии и реабилитации для профилактики осложнений, сохранения качества и продолжительности жизни пациентов.

Рекомендуется определение активности креатинкиназы в крови всем пациентам с клиническими симптомами, характерными для МДД/МДБ, с целью ранней диагностики болезни [2, 181, 183].

Комментарий: повышение уровня КФК – облигатный, ранний доклинический признак. Характерным для МДД является повышение КФК в 10-100 раз. В поликлинических условиях облигатно проводить определение активности креатинкиназы в крови всем детям на приеме врача-педиатра, врача-невролога, врача-психиатра детского, врача-инфекциониста, врача-травматолога-ортопеда,  врача-гастроэнтеролога, врача детского-кардиолога при таких симптомах как задержка моторного, речевого/психоречевого развития или нарушения общего развития (интеллектуальные нарушения, РАС) развития, усталость, неуклюжесть, плоскостопие, частые падения, спорадическая ходьба на цыпочках, диагнозах детский церебральный паралич (ДЦП), перинатальное поражение центральной нервной системы (ПП ЦНС), РАС, повышенные уровни АЛТ, АСТ, ЛДГ, гепатит бессимптомный неясной этиологии, нарушения функций мышц неуточненное (часто спотыкается, падает, низкая двигательная активность и проч.), наличие приема Говерса при вставании из положения лежа, имеется отягощенный анамнез по МДД или наличие у близких родственников неуточненного нейромышечного заболевания. При госпитализации в неврологическое отделение облигатно тестировать КФК, АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ (определение активности креатинкиназы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови).

Рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования в гене DMD (Молекулярно-генетическое исследование делеций в гене дистрофина при МДД/МДБ при МДД/МДБ (миодистрофия Дюшенна-Беккера) в крови; Определение структурных вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом множественной лигазно-зависимой амплификации зондов; Определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом высокопроизводительного секвенирования/таргетного высокопроизводительного секвенирования) всем пациентам с симптомами характерными для МДД/МДБ или пациентам без симптомов, но с повышенным уровнем КФК (более 2000 Ед/л), с целью подтверждения диагноза и проведения медико-генетического консультирования семьи [1-4, 42, 43].

Комментарий: исследование проводится при первоначальной установке диагноза и не требует повторений при уже установленном диагнозе. Первый этап: определение крупных делеций и дупликаций в гене DMD методом мультиплексной амплификации легированных зондов (MLPA). Второй этап: при отсутствии крупных делеций или дупликаций в гене DMD следует провести секвенирование гена для обнаружения однонуклеотидных замен. Методом выбора является высокопроизводительное секвенирование (таргетное или полноэкзомное). Предложенный алгоритм выявляет 98 % вариантов в гене DMD. В случае выявления однонуклеотидных вариантов методом высокопроизводительного секвенирования, при наличии показаний, определяемых врачом-генетиком, может быть назначена валидация результатов методом секвенирования по Сенгеру.

Рекомендуется пациентам с симптомами, характерными для МДД/МДБ или пациентам без симптомов, но с повышенным уровнем КФК (более 2000 Ед/л) биопсия мышцы и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала мышечной ткани с применением иммуногистохимических методов на наличие дистрофина в случаях сомнительных результатов генетического обследования или невозможности его проведения с целью подтверждения диагноза пациентам [1, 2].

Комментарий: в большинстве случаев генетических методов исследования достаточно для подтверждения диагноза. Необходимо помнить, что генетическое обследование позволяет подтвердить, но не позволяет исключить наличие заболевания. В случаях, когда генетическое обследование не позволяет подтвердить МДД/МДБ (например, при выявлении вариантов неясной клинической значимости, которые не могут быть проклассифицированы на момент обследования), при соответствующей клинической картине и с учетом того, что другие нервно-мышечные заболевания были исключены, возможно проведение биопсии мышцы и патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала мышечной ткани с применением иммуногистохимических методов с последующим анализом наличия белка дистрофина.

Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками МДД/МДБ проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня общего белка, креатинина, мочевины в крови, определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови) с целью оценки состояния печени и почек. Так же, при необходимости, рекомендуется проводить исследование уровня глюкозы, билирубина связанного (конъюгированного), билирубина свободного (неконъюгированного) в крови, общего кальция, ионизированного кальция, неорганического фосфора в крови с целью оценки кальциево-фосфорного обмена [118–121, 130, 204].

Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками МДД/МДБ общий (клинический) анализ мочи с целью оценки состояния мочевыводящих путей и почек [75].

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Перечисленные клинико-инструментальные методы исследования необходимы для первичной и дифференциальной диагностики болезни.

Рекомендуется проводить исследование спровоцированных дыхательных объемов, неспровоцированных дыхательных объемов и потоков пациентам с МДД/МДБ, при наличии показаний, с целью своевременной диагностики нарушений функции дыхания [10–14, 40, 44, 45].

Комментарии: оценка функции внешнего дыхания проводится методом спирометрии (исследование спровоцированных дыхательных объемов, неспровоцированных дыхательных объемов и потоков), ежегодно (или при необходимости дважды в год) с 5 лет при возможности проведения.

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии мышечной системы (МРТ целевых мышц) пациентам с МДД/МДБ с целью оценки степени поражения мышечной ткани при постановке диагноза и в динамике по показаниям [38, 46].

Комментарий: проводится по показаниям (с целью дифференциальной диагностики, как дополнительный метод подтверждения диагноза в сомнительных случаях и анализа развития заболевания в динамике). Данный метод обследования является дополнительным. МРТ мышц (магнитно-резонансная томография мышечной системы) позволяет визуализировать степень дистрофии и фиброза мышечной ткани. Визуализируется характерный паттерн поражения мышц бедра (максимальное поражение приводящих мышц бедра при сохранности тонкой и портняжной мышц) и голени (жировая инфильтрация в камбаловидных и малоберцовых мышцах и относительная сохранность большеберцовой мышцы) [94].

Рекомендуется проведение рентгенографии грудного и поясничного отдела позвоночника (или компьютерная томография позвоночника (один отдел)) в боковой проекции пациентам с МДД/МДБ со сколиозом, жалобами на боль в пояснице, а также всем пациентам, потерявшим способность ходить, с целью оценки степени развития сколиоза, выявления переломов позвоночника, а также с целью определения необходимости лечения остеопороза бисфосфонатами; определения необходимости, возможности и объема хирургического вмешательства [31, 126-128, 157].

Комментарии: рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника в боковой проекции проводится каждые 1-2 года у пациентов, принимающих кортикостероиды системного действия, и каждые 2-3 года у пациентов, не принимающих кортикостероиды системного действия [1], а также проводится дважды в год пациентам, потерявшим способность ходить, с жалобами на боль в спине, со сколиозом и гиперлордозом.

Рекомендуется рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника пациентам с МДД/МДБ в боковой проекции с целью выявления остеопороза, а также при подготовке к терапии бисфосфонатами или ортопедическому хирургическому вмешательству [31, 53, 101, 126, 127, 128, 157].

Комментарии: проводится регулярно детям, начиная со второй стадии (ранняя амбулаторная) прогрессирования заболевания. Для пациентов с МДД/МДБ характерна высокая частота остеопении и переломов позвонков и длинных трубчатых костей. Данные риски обусловлены мышечной слабостью, приемом кортикостероидов системного действия и низкой подвижностью пациентов [1].

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы и проведение эхокардиографии всем пациентам с МДД/МДБ с целью выявления специфического поражения сердца [9, 28, 31, 39, 127].

Комментарии: данные методы исследования позволяют выявить нарушения частоты сердечных сокращений, ритма и проводимости сердца, признаки систолической дисфункции, дилатацационных нарушений, гипертрофии миокарда, митральной регургитации.

Рекомендуется проведение МРТ сердца с контрастированием пациентам с МДД/МДБ для оценки структурных изменений правого и левого желудочков, магистральных и периферических сосудов [127].

Рекомендуется проведение пульсоксиметрии во сне всем пациентам с МДД/МДБ при снижении ЖЕЛ менее 50 % с целью выявления симптомов ранней хронической дыхательной недостаточности [39].

Комментарии: на амбулаторной стадии может возникнуть необходимость в проведении исследований сна с капнографией, особенно при повышении массы тела вследствие терапии кортикостероидами системного действия и при наличии симптомов нарушения дыхания во сне (апноэ сна). Исследования сна также могут использоваться как альтернативный метод для мониторинга нарушения показателей внешнего дыхания у тех пациентов, которым невозможно провести исследование функции внешнего дыхания (исследование спровоцированных дыхательных объемов, неспровоцированных дыхательных объемов и потоков). Пациентам, не способным самостоятельно ходить и имеющим симптомы нарушения дыхания во сне, исследования сна следует проводить не реже одного раза в год.

Рекомендуется проведение кардиореспираторного мониторинга всем пациентам с МДД/МДБ при наличии жалоб, соответствующих гипоксемии (дневная сонливость, головные боли, утомляемость, ночные кошмары, необъяснимое снижение массы тела при адекватном питании) и/или данных о снижении форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) до уровня менее 50 % и/или выявлении снижения сатурации по данным ночной пульсоксиметрии до уровня менее 94 % с целью выявления синдрома обструктивного апноэ сна [39].

Комментарии: кардиореспираторный мониторинг (длительная запись параметров дыхания, пульса и уровня кислорода) проводится для оценки ритма сердца, уровня сатурации (насыщения крови кислородом), числа остановок дыхания в ночное время. Данное исследование важно для фиксации факта хронической дыхательной недостаточности и для решения вопроса о необходимости дополнительной респираторной поддержки.