Тромбоз глубоких вен конечностей

3.2.5.2. Сравнение лекарственных препаратов для начальной и длительной терапии

При выборе антикоагулянта (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) необходимо учитывать множество факторов: тяжесть состояния пациента и особенности коморбидного фона, путь введения препарата и биодоступность, скорость достижения эффекта, соотношение эффективности и безопасности, возможность и необходимость лабораторного мониторинга, фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие препаратов, опыт  и результаты применения того или иного препарата у определенных групп пациентов и в особых клинических ситуациях, стоимость лечения. Прямые сравнительные исследования лекарственных средств, применяемых для лечения ВТЭО, по каждому из этих параметров не проводились, однако тех данных, которые опубликованы к настоящему времени достаточно для общих рекомендаций.

У пациентов с ТГВ в рамках начальной и длительной терапии рекомендуется применение ПОАК [85, 148, 279, 310, 341].

Комментарий: эта рекомендация не применяется в следующих случаях: при оказании экстренной помощи пациентам с ТГВ, осложненным ТЭЛА высокого риска смерти; при лечении пациентов в критическом состоянии; пациентов с почечной недостаточностью (КлКр <15 мл/мин – для апиксабана**, ривароксабана** и эдоксабана <30 мл/мин – для дабигатрана этексилата**), умеренным или тяжелым заболеванием печени, антифосфолипидным синдромом; пациентов, которым требуются препараты, являющиеся ингибиторами или индукторами Р-гликопротеина, или сильными ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), а также при других заболеваниях и состояниях, которые могут влиять на всасывание и метаболизм ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А). Согласно фармакокинетическим данным, пероральный прием апиксабана** и ривароксабана** обеспечивает столь же быстрый антикоагулянтный эффект, как и подкожное введение НФГ** (подкожное введение лекарственных препаратов (A11.01.002)) или НМГ, поэтому ингибиторы Ха-фактора (апиксабан**, АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF02; ривароксабан**, АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF01; эдоксабан, АТХ группа: прямые ингибиторы фактора Xa, B01AF03) могут быть рекомендованы для начальной терапии ТГВ с момента подтверждения диагноза. В то же время, назначение дабигатрана этексилата** и эдоксабана предполагает предварительное введение НМГ или НФГ** в течение не менее чем 5 дней. При длительной терапии превосходство над НМГ с переходом на АВК по безопасности доказано для всех ПОАК (апиксабана**, дабигатрана этексилата**, ривароксабана**, эдоксабана). В РКИ, мета-анализах и регистрах показано, что назначение ПОАК в сравнении с НМГ и АВК при лечении ВТЭО не влияет на общую смертность (ОР, 0,99; 95% ДИ, 0,85-0,15), риск  ТЭЛА (ОР, 0,97; 95% ДИ, 0,77-1,23; ОР) и ТГВ (ОР, 0,80; 95% ДИ, 0,59-1,09), но снижает риск развития больших кровотечений на 37% (ОР, 0,63; 95% ДИ, 0,47-0,84) [148, 302, 310, 341–345]. Кроме того, ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) не требуют частой корректировки дозы, мониторинга МНО или диетических ограничений, что повышает приверженность пациентов терапии, особенно на начальных этапах приема антикоагулянтов. При назначении антикоагулянтов (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) следует учитывать стоимость лечения для пациентов. В большинстве опубликованных к настоящему времени исследований, сравнивающих стоимость лечения ВТЭО с помощью ПОАК и АВК показано, что лечение ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) в целом является менее затратным или аналогичным по цене в сравнении с АВК, однако, если принимать в расчет только цену препарата, то для ряда пациентов разница в цене может оказаться основной причиной досрочного прекращения терапии [346–348].

При выборе ПОАК для начальной и длительной терапии у пациентов с ТГВ рекомендуется считать все препараты эквивалентными по эффективности и безопасности [280, 349]. 

Комментарий: отсутствие данных о преимуществах того или иного препарата не исключает отличий между ними, важных при выборе лекарственного средства в конкретных ситуациях. Такие факторы, как необходимость введения парентеральных антикоагулянтов (АТХ группа: антитромботические средства, В01А), функция почек, онкологическое заболевание, сопутствующая лекарственная терапия (например, потребность в лекарственном средстве, изменяющем активность ферментов CYP3A4 или Р-гликопротеина), сроки госпитализации, однократный или двукратный режим приема и стоимость могут повлиять на выбор конкретного ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А). Для пациентов, которым планируется назначить дабигатрана этексилат** или эдоксабан, начальная терапия должна включать НФГ** или НМГ в течение не менее 5 дней. Для получающих апиксабан** или ривароксабан** нет необходимости в предварительном лечении парентеральными антитромботическими средствами. При этом начальную более высокую суточную дозу ривароксабана** пациент должен принимать в течение первых 3 трех недель терапии, апиксабана** – в течение первой недели. Эти различия могут быть особенно важны при определении сроков госпитализации и оценке возможности продолжения лечения в амбулаторных условиях [349].

При лечении ТГВ, осложненного ТЭЛА  высокого риска раннего летального исхода, при которой показано выполнение реперфузионного вмешательства, для начальной антикоагулянтной терапии рекомендуется использовать внутривенную инфузию НФГ** (внутривенное введение лекарственных препаратов (A11.12.003) в подобранной по массе тела дозе [84].

Комментарий: при лечении пациента с ТГВ, осложненным ТЭЛА высокого риска смерти с нестабильной гемодинамикой, быстрая и эффективная гипокоагуляция может быть достигнута только при внутривенном введении препарата (внутривенное введение лекарственных препаратов (A11.12.003). Единственным антикоагулянтом (АТХ группа: антитромботические средства, В01А), предназначенным для внутривенного введения (внутривенное введение лекарственных препаратов (A11.12.003) при начальной терапии ТЭЛА высокого риска смерти, является НФГ** (гепарин натрия**). Внутривенное введение (внутривенное введение лекарственных препаратов (A11.12.003) ассоциируется со снижением 30-дневной смертности от ТЭЛА [122, 350]. Выполненные мета-анализы указывают на отсутствие преимуществ внутривенного введения НФГ (внутривенное введение лекарственных препаратов (A11.12.003) перед подкожным введением (подкожное введение лекарственных препаратов (A11.01.002)) НМГ (B01AB: Группа гепарина) в рамках инициальной терапии тромбоза глубоких вен, осложненного  ТЭЛА, а также на повышенную эффективность и безопасность подкожных инъекций НМГ в сравнении с внутривенным и подкожным введением НФГ** (гепарин натрия**) в рамках начальной терапии ВТЭО [351–353]. Между тем, большинство включенных в мета-анализы исследований исключали массивную ТЭЛА, требующую активной реперфузии. С учетом фармакокинетических особенностей, возможности быстрой инактивации, совместимости с тактикой активной реперфузии внутривенная инфузия НФГ** (гепарин натрия**) (внутривенное введение лекарственных препаратов (A11.12.003) в подобранной по массе тела дозе остается методом выбора при лечении тромбоза глубоких вен, осложненного  ТЭЛА высокого риска смерти [84].

При лечении пациента с ТГВ, осложненным ТЭЛА высокого и промежуточного риска смерти при стабильных показателях гемодинамики, когда не показано реперфузионное вмешательство, для начальной терапии рекомендуются подкожные инъекции НМГ (B01AB: Группа гепарина) (подкожное введение лекарственных препаратов (A11.01.002)) или фондапаринукса натрия (АТХ группа: другие антитромботичиские средства, B01AX ) в подобранных по массе тела дозах [84, 351, 352].

Комментарий: НМГ и фондапаринукс натрия  предпочтительнее НФГ** для начальной антикоагулянтной терапии при ТЭЛА промежуточного и высокого риска смерти, поскольку они ассоциированы с более низким риском кровотечения, гепарин-индуцированной тромбоцитопении и не требуют  регулярного мониторинга показателей коагулограммы и уровня анти-Ха активности [351, 352, 354, 355]. Следует иметь в виду, что эффективность и безопасность реперфузионных вмешательств на фоне продолжающегося приема ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) не изучена, поэтому при наличии признаков ТЭЛА промежуточного и высокого риска смерти у пациентов с тромбозом глубоких вен,, когда есть вероятность ухудшения состояния и возникновения потребности в реперфузии, следует избегать применения ПОАК (АТХ группа: антитромботические средства, В01А) до окончательной стабилизации состояния больного (обычно 2-3 дня) [356].

При лечении пациента с ТГВ в случае наличия показаний и возможностей для хирургической дезобструкции венозного русла для начальной антикоагулянтной терапии рекомендуется использовать внутривенную инфузию НФГ** (гепарин натрия**) (внутривенное введение лекарственных препаратов (A11.12.003) или подкожные инъекции НМГ (B01AB: Группа гепарина) (подкожное введение лекарственных препаратов (A11.01.002))  в подобранных по массе тела дозах [357–359].

Комментарий: при наличии показаний и возможностей для хирургической дезобструкции целесообразно использовать наиболее управляемый и совместимый с вмешательством вид антикоагулянтной терапии, к которой относится внутривенная инфузия НФГ** (внутривенное введение лекарственных препаратов (A11.12.003) и подкожные инъекции НМГ (B01AB: Группа гепарина) (подкожное введение лекарственных препаратов (A11.01.002)) [357–359]. На сегодняшний день отсутствуют исследования, позволяющие выбрать оптимальную тактику антикоагулянтной терапии у пациентов, подвергающихся хирургической дезобструкции.