Тромбоз глубоких вен конечностей

3.2.5.8. Прямые ингибиторы тромбина (дабигатрана этексилат**, АТХ группа: ингибиторы тромбина прямые, B01AE07)

Дабигатрана этексилат** (АТХ группа: ингибиторы тромбина прямые B01AE07) является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь быстро всасывается и путем гидролиза печеночными и плазменными эстеразами превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина (фактора IIa). Около 85% активного вещества выводится почками. Не требует лабораторного мониторинга активности, но оно возможно с помощью специально калиброванных экаринового времени свертывания и разведенного тромбинового времени. При начальной и длительной терапии ВТЭО используют в дозе 150 мг два раза в сутки, которую начинают принимать после не ранее, чем через 5 дней начальной парентеральной антикоагуляции с использованием НМГ (B01AB: Группа гепарина) или НФГ**. Для больных старше 80 лет, или при сопутствующем приеме верапамила** (АТХ группа: блокаторы кальциевых каналов, C08DA01) доза должна быть уменьшена до 110 мг два раза в день. Такое же уменьшение дозы может быть рассмотрено у больных в возрасте 75-80 лет, при КлКР 30-50 мл/мин, при наличии эзофагита, гастрита, ГЭРБ, а также при наличии других факторов риска кровотечения. При КлКр <30 мл/мин применение дабигатрана этексилата** не рекомендуется (Таблица 12). Следует отметить, что рекомендации даны на основании фармакокинетического моделирования, а дозировка не изучалась в рамках клинических исследований у пациентов с ВТЭО.

Таблица 12. Режимы применения ПОАК в рамках инициальной, длительной и продленной терапии ВТЭО

3.2.5.9. Антагонисты витамина К (АТХ: антагонисты витамина К, B01AA)

Антагонисты витамина К (АВК) – антикоагулянты непрямого действия, которые подавляют синтез активных форм витамин К-зависимых факторам свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени. Эффект АВК проявляется медленно (в течение нескольких суток), поэтому они не подходят для раннего лечения ВТЭО, а также в случаях, когда необходимо быстрое антикоагулянтное действие. Кроме того, из-за медленного прекращения антитромботического эффекта препараты этой группы не следует использовать для краткосрочной дооперационной профилактики венозного тромбоза. Предпочтение следует отдавать варфарину** (АТХ группа: антагонисты витамина К, B01AA03). При недоступности варфарина** следует использовать другие антагонисты витамина К (в частности, аценокумарол). Подбор дозы варфарина** начинают одновременно с парентеральным введением антитромботических средств. Эффективную дозу АВК подбирают таким образом, чтобы поддерживать значения МНО (в пределах от 2,0 до 3,0 (лабораторный контроль за терапией лекарственными препаратами (непрямыми антикоагулянтами) (B03.005.008)). Чувствительность больных к АВК не одинакова, зависит от множества врожденных и приобретенных факторов и может меняться со временем. Поэтому эффективная доза колеблется в широких пределах.

Чтобы поддерживать терапевтический уровень гипокоагуляции во время перехода с парентеральных антитромботических средств на варфарин**, необходимо строго соблюдать два условия:

1. Длительность одновременного парентерального введения лечебных доз антикоагулянтов НФГ**, НМГ (B01AB: Группа гепарина), фондапаринукса натрия и приема варфарина** должна составлять не менее 5 сут.
2. Парентеральное введение антитромботических средств можно прекратить не ранее, чем после двух последовательных анализов, взятых с интервалом примерно в сутки (два последовательных дня), демонстрирующих значение МНО в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0.

Согласно иснтрукции к лекарственному препарату в первые 4 суток следует использовать дозы 5 мг. варфарина**. На 5 сутки возможно применение варфарина** в дозах 7,5 мг. У пациентов, ранее принимавших данный препарат, возможно его применение в дозе 10 мг. У лиц пожилого возраста, истощенных, с хронической сердечной недостаточностью, заболеванием печени, недавней большой операцией или принимающих препараты, повышающие чувствительность к варфарину**, начальная доза не должна превышать 5 мг. Аналогичного подхода разумно придерживаться у больных с неизвестной врожденной чувствительностью к варфарину** (полиморфизмы генов цитохрома Р450 2С9 и VCORK1), особенно при повышенном риске кровотечений. В дальнейшем дозу варфарина** подбирают в зависимости от МНО, которое следует определить после приема двух или трех начальных доз препарата. В последующем МНО необходимо определять ежедневно или один раз в несколько дней до получения стабильных терапевтических значений показателя, затем 2-3 раза в неделю на протяжении 1-2 нед. После достижения стабильных терапевтических значений МНО следует определять каждые 4 нед, а в последующем при отсутствии существенных изменений состояния пациента, характера питания и сопутствующего лечения – каждые 3 мес. Более частая оценка целесообразна у больных со значительными колебаниями показателя. Если требуется коррекция (увеличение или уменьшение) дозы препарата, следует повторить цикл более частого определения МНО, пока снова не будут достигнуты стабильные значения показателя. Общие принципы подбора дозы варфарина** приведены в Таблице 13.

Таблица 13. Алгоритм подбора дозы АВК на примере варфарина**[1, 375–377]

Важнейший показатель, характеризующий эффективность и безопасность длительного использования АВК – время нахождения МНО в границах целевого диапазона, которое должно превышать 60-70%. Для более успешного поддержания стабильного уровня антикоагуляции при длительном использовании АВК следует выполнить: определение МНО самим пациентом (при наличии у него портативного прибора), определение МНО в антикоагулянтном кабинете или клинике, внедрение компьютерных систем централизованного мониторинга пациентов, принимающих АВК, а также формирование приверженности пациентов к терапии АВК в виде обучения в Школах варфаринотерапии [375–377]. Если у больных с подобранной дозой АВК МНО выходит за границы терапевтического диапазона, необходимо выявить и по возможности устранить возможные причины (неточность определения МНО, интеркуррентные заболевания, выраженные изменения в диете, употребление алкоголя, прием препаратов, влияющих на эффективность варфарина**, недостаточная приверженность к лечению). Если при регулярном приеме варфарина** МНО не достигает нижней границы терапевтического диапазона, обычно достаточно увеличить совокупную недельную дозу на 10-20% и чаще контролировать МНО, пока оно не стабилизируется. В отдельных случаях более высокая доза варфарина** может быть дана однократно с последующими более частыми определениями МНО и изменением общей недельной дозы или без него.