Тромбоз глубоких вен конечностей

Комментарий: к факторам риска развития ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде относится постоянное повышение уровня волчаночного антикоагулянта и/или постоянный средний или высокий титр антител к кардиолипину и/или постоянный средний или высокий титр антител к бета-2-гликопротеину без предшествующего тромботического события [586]. 

Только для перечисленных состояний на сегодняшний день имеются доказательства ассоциации с риском развития ВТЭО. Степень повышения риска ВТЭО зависит от особенностей выявленных нарушений, в связи с чем распространено деление тромбофилических состояний на тромбофилии высокого и низкого риска. Для выявления указанных нарушений используются следующие тесты:

- Выявление мутаций генов факторов V и II (A27.05.018 молекулярно-генетическое исследование мутации G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена в V факторе свертывания, A27.05.002. определение полиморфизма G20210A протромбина в гене фактора II свертывания крови)

- Определение активности антитромбина III в крови (A09.05.047 определение активности антитромбина III в крови)

- Определение уровня/активности протеинов С и S (исследование уровня протеина C в крови (A09.05.125)/определение активности протеина S в крови (A09.05.126))

- Выявление волчаночного антикоагулянта, определение содержания антител к кардиолипину и бета-2 гликопротеину в крови (B03.040.001. комплекс исследований для диагностики системной красной волчанки)

Из перечисленных только выявление мутаций генов факторов V и II являются генетическими тестами, результаты которых не зависят от проведения антикоагулянтной терапии и наличия беременности. Генетические тесты определяются 1 раз в жизни. Необходимость повторного выполнения функциональных тестов (определение активности антитромбина III в крови; определение уровня/активности протеинов С и S (исследование уровня протеина C в крови (A09.05.125)/определение активности протеина S в крови (A09.05.126)); выявление волчаночного антикоагулянта (A12.05.043 тест с ядом гадюки Рассела или тайпана), определение содержания антител к кардиолипину и бета-2 гликопротеину в крови (B03.040.001. комплекс исследований для диагностики системной красной волчанки)) определяет клиницист с учетом особенностей анамнеза и клинической ситуации. Гипергомоцистеинемия часто рассматривается как фактор риска развития ВТЭО. В частности, в этом качестве гипергомоцистеинемия включена в рекомендации RCOG [586]. Несколько мета-анализов показали некоторое повышение риска ВТЭО при гипергомоцистеинемии [586]. Однако, данные мета-анализы  не позволяют корректно оценить наличие или отсутствие связи ВТЭО и гипергомоцистеинемии по ряду причин: в связи с малыми объёмами включаемых исследований отсутствует корректировка по различным известным и неизвестным параметрам, способным влиять на результат анализа (пол, возраст, прием лекарственных средств и множество других); гетерогенность в определении гипергомоцистеинемии и порогового значения уровня гомоцистеина; в мета-анализах не учитывается возможная предвзятость публикаций с переоценкой рисков; в некоторых исследованиях связь ВТЭО с гипергомоцистеинемией выделялась только в подгруппах, где другие факторы риска ВТЭО отсутствовали. Роль гипергомоцистеинемии в развитии ВТЭО регулярно подвергается сомнению в связи с низким качеством имеющихся доказательств этой роли [586]. Более того, исследования (в том числе РКИ) не показали пользы снижения уровня гомоцистеина в профилактике ВТЭО [586]. В 2018 году опубликованы результаты крупного исследования случай контроль по выявлению связи между гипергомоцистеинемией и первым ВТЭО (ТГВ и/или ТЭЛА) [586]. Анализ включал данные по 1689 пациентам с первым ВТЭО и 1726 субъектов контроля из исследования Multiple Environmental and Genetic Assessment of Risk Factors for Venous Thrombosis (MEGA). Это исследование позволило оценить ассоциации ВТЭО с гипергомоцистеинемией при выборе различных пороговых значений уровня гомоцистеина в различных подгруппах, в которых была проведена корректировка по известным и неизвестным факторам риска (скрытым переменным) за счет сравнения пациентов с «популяционными» группами контроля, сформированными с использованием метода случайного набора номеров (random-digit dialing, RDD). Анализ проведен по 5 интервалам уровня гомоцистеина, для интервала с минимальным уровнем установлено значение <66 мкмоль/л (<1,60 мг/л), для интервала с максимальным ≥94 мкмоль/л (≥2,30 мг/л). Не обнаружена связь между ВТЭО и гипергомоцистеинемией при различных уровнях гомоцистеина как у мужчин, так и у женщин. В рекомендациях ACOG 2018 г., РОАГ 2021 г., не рекомендуется исследование уровня гомоцистеина в крови (A09.05.214) и обследование на наличие полиморфизмов генов метилентетрагидрафолатредуктазы (MTHFR) (определение полиморфизма C677T метилентетрагидрофолат-редуктазы (A27.05.003)), а также не рекомендована антенатальная и постнатальная тромбопрофилактика при наличии указанных полиморфизмов или гипергомоцистеинемии [583, 587].

Комментарий: легочная эмболия – одна из основных причин смерти во время беременности. Смертность от не диагностированной легочной тромбоэмболии достигает 30%, своевременная диагностика и лечение снижает смертность от ТЭЛА до 2-8% [594]. В ретроспективном анализе Peter S Heyl с соавт. отношение числа летальных исходов, связанных с беременностью, к числу живорождений (pregnancy-related mortality ratio, PRMR), составило 1,6/100 000. (при кесаревом сечении PRMR = 2,8 (95 % ДИ = 1,8-4,2), при вагинальных родах PRMR = 0,2 (95 % ДИ = 0,1-0,5). Женщины в возрасте 35 лет и старше имели самый высокий PRMR = 2,6 на 100 000 живорождений. Каждая пятая умершая (21,7%) сообщила по крайней мере о двух симптомах, указывающих на легочную эмболию за несколько дней до смерти. Ранняя диагностика тромбоэмболии легочной артерии имеет решающее значение для снижения заболеваемости и смертности от ТЭЛА во время беременности. Тактика диагностики и лечения ТГВ во время беременности должна обеспечивать эффективную профилактику и раннюю диагностику ТЭЛА. Однако многие клинические инструменты диагностики ТЭЛА (например, шкалы вероятности, стратификация пациентов на группы риска, лабораторные показатели) ограничены в применении для беременных и качественные данные оценки их применения отсутствуют. В связи с этим существуют расхождения и противоречия в рекомендациях профессиональных сообществ в отношении алгоритма диагностики ТЭЛА. Сравнительный анализ позиций профессиональных сообществ по диагностике ТЭЛА у беременных представлены в обзорах Wan T. С соавт. 2017 года и Cohen S.L. с соавт. 2020 г. [593,595]. В указанных обзорах рассмотрены рекомендации 7 зарубежных профессиональных сообществ [586,593].

- Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis and the Society of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand (ASTH­SOMANZ)

- American Thoracic Society and Society of Thoracic Radiology (ATS­STR)

- European Association of Nuclear Medicine (EANM)

- European Society of Cardiology (ESC)

- Working Group in Women’s Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH)

- Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC)

- Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG).

Ключевая информация, представленная в данных обзорах:

Шкалы вероятности (предиктивные шкалы), такие как шкала Уэллса (Wells score), пересмотренная шкала Женева (Geneva score), широко применяются у небеременных пациентов. Это балльные системы для разделения пациентов на группы риска/вероятности ТЭЛА. Беременные исключались при разработке этих шкал. Соответственно, в них учитываются факторы, важные у небеременных пациентов, но существенно менее значимые у беременных (возраст старше 65 лет, операция или перелом конечности в течение последнего месяца). В пяти из семи рекомендациях ЗПС применение шкал вероятности не рекомендуется. В рекомендациях еще одного применение шкал вероятности вообще не рассматривается. В рекомендациях ESC использование предиктивных инструментов рекомендуется, однако не указано, какую именно шкалу и как следует применять. Стратификация беременных по группам риска. Стратификация беременных по группам риска предлагается в рекомендациях 6 из 7 зарубежных профессиональных сообществ (за исключением EANM). В рекомендациях ASTHSOMANZ, ATSSTR, ESC и GTH предлагается разделение на группы высокого и «не-высокого» риска (high risk, non­high risk), RCOG – на группы высокого и низкого риска (high risk, low risk), SOGC – на группы низкого и «не-низкого» риска (low risk, non­low risk). Стратификация в рекомендациях зарубежных профессиональных сообществ влияет тактику лечения и диагностики, однако, в большинстве из них не дана четкая система отнесения беременной к той или иной группе риска. В частности, рекомендации GTH содержат список факторов риска без системы оценки, рекомендации ROCG предоставляют факторы риска и систему оценки, но в версии, не учитывающей диагностические тесты. В отдельных клинических исследованиях описываются варианты стратификации беременных на группы риска ТЭЛА с использованием различных инструментов с различной точностью. Например, в работе Righini с соавторами использована пересмотренная шкала Женева [596]. В группе низкого риска оказалось 4% пациенток с ТЭЛА (7 из 192), в группе среднего риска - 9% (18 из 200), в группе высокого риска – 100% (3 из 3), при этом при дальнейшем наблюдении не зарегистрированы эпизоды эмболии у пациенток, которым не назначена медикаментозная профилактика. Имеются примеры применения адаптированных к беременности алгоритмов стратификации (алгоритм YEARS) [597]. Однако, учитывая важность стратификации риска, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить оптимальный алгоритм стратификации.

Эмпирическое лечение. Смерть от ТЭЛА может произойти в течение 30 минут, что намного меньше среднего времени проведения диагностических мероприятий. Ранний старт антикоагуляции у небеременных пациенток улучшает частоту развития ТЭЛА, смертность и отдаленные результаты. Таким образом, ранняя эмпирическая антикоагуляция может иметь ключевое значение в защите беременной от ТЭЛА. 4 из 7 рекомендаций зарубежных профессиональных сообществ предлагают эмпирическое лечение (антикоагуляцию) до окончания диагностических мероприятий. RCOG и ESC рекомендуют антикоагуляцию всем беременным с ТГВ при подозрении на ТЭЛА, GTH и ATSSTR – беременным с высоким риском ТЭЛА. В рекомендациях ASTHSOMANZ, EANM и SOGC эмпирическая антикоагуляция не рассматривается. Рекомендации эмпирической антикоагуляции не имеют доказательной базы преимуществ такого подхода. При этом следует учитывать, что применение антикоагулянтов несет определенные риски (геморрагические осложнения, ГИТ, теоретический риск потери плода или преждевременных родов) [598, 599].

Д-димеры. Идея использования определения концентрации Д-димера в крови (A09.05.051.001) в диагностике ТЭЛА у беременных основана на предположении, что «нормальный» уровень Д-димеров позволит надежно исключить ТЭЛА. Однако при наличии ТГВ следует учитывать его влияние на уровень Д-димеров. При отсутствии ТГВ точность отрицательного теста на Д-димеры (например, уровень Д-димеров) также сомнительна. To M.S. описал случай подтверждения ТЭЛА у пациентки после двух отрицательных тестов на Д-димеры [600]. Использование тестирования Д-димеров рекомендуется только в двух руководствах – ESC и GTH. Рекомендации GTH не учитывают степень риска ВТЭО и триместр, по ESC тестирование применимо только для беременных «не-высокого» (non­high risk) риска ТЭЛА. Остальные 5 сообществ (ASTHSOMANZ, ATSSTR, EANM, RCOG и SOGC) не рекомендуют использовать определение Д-димеров в комплексе диагностики ТЭЛА при беременности.

Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей (УЗИ) до расширенной визуализации. В 2 из 7 зарубежных профессиональных сообществ (ASTHSOMANZ и EANM) не рекомендуется ультразвуковое исследование вен нижних конечностей (далее – УЗИ) до применения методов расширенной визуализации. Остальные пять зарубежных профессиональных сообществ (ATS-STR, ESC, GTH, RCOG и SOGC) предлагают диагностические алгоритмы, в которых УЗИ используется до расширенной визуализации.

Во всех пяти указанных руководствах рекомендуется дополнительное обследование при отрицательных результатах УЗИ. В ATSSTR, ESC и RCOG Узи рекомендуется только при наличии симптомов ТГВ. В GTH и SOGC рекомендуется УЗИ всем беременным при подозрении на ТЭЛА (вне зависимости от наличия симптомов ТГВ) до расширенной визуализации для отсева пациенток, которым не нужна визуализация с применением рентгеновского излучения. Рекомендации зарубежных профессиональных сообществ различаются по порядку применения УЗИ, эмпирического лечения и тестирования на Д-димеры. Из них, рекомендующих УЗИ всем пациенткам: SOGC рекомендует начать диагностические мероприятия с УЗИ; GTH рекомендует для пациенток высокого риска ТЭЛА начать с антикоагуляции с последующим определением концентрации Д-димера в крови (A09.05.051.001) до проведения УЗИ; GTH рекомендует для пациенток «не-высокого» риска начать с определения концентрации Д-димера в крови (A09.05.051.001) до проведения УЗИ. Из зарубежных профессиональных сообществ, рекомендующих УЗИ пациенткам только с симптомами ТГВ: RCOG и пациентки высокого риска по ATSSTR и ESC – начать антикоагуляцию до УЗИ; для пациенток «не-высокого» риска ATSSTR – начать с УЗИ, ESC – Д-димеры и эмпирическая антикоагуляция до УЗИ. ESC рекомендуют МР-венографию, если сохраняется подозрение на ТГВ при отрицательном УЗИ. Расширенная визуализация. Под расширенной визуализаций понимается прямая визуализация ТЭЛА с помощью КТ- ангиопульмонографии, и сцинтиграфия легких (планарная сцинтиграфия легких, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких, V/Q сцинтиграфия легких, V/Q-сканирование (сцинтиграфия легких перфузионная легких (A07.09.003)). Текущие рекомендации ЗПС расходятся в оценке необходимости предварительной (до КТ-ангиопульмонографии или сцинтиграфии) рентгенографии грудной клетки, а также в определении основного способа расширенной визуализации. Все рекомендации содержат ремарку: необходимо провести любое доступное исследование расширенной визуализации, чтобы предотвратить задержку лечения.

В описанной выше работе Cohen S.L. с соавт. 2020 г. по сравнительному анализу позиций 7 профессиональных сообществ по диагностике ТЭЛА у беременных (ASTH­SOMANZ, ATS­STR, EANM, ESC, GTH, SOGC, RCOG) предлагается авторский тактико-диагностический алгоритм [593]. Особого внимания требует рекомендация авторов при клиническом подозрении на ВТЭО и отрицательных данных УЗИ использовать методы расширенной визуализации ТЭЛА. Это подразумевает, что в описанной ситуации беременная должна быть госпитализирована. Выявление ТГВ также не исключает необходимости выполнения дополнительных исследований (КТ-ангиопульмонографии или рентгенография легких (A06.09.007) с последующей сцинтиграфией легких).