Другие плазмоклеточные новообразования

1.2.2. AL-амилоидоз

При AL-амилоидозе аномальный фолдинг моноклональных свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов приводит к образованию токсичных амилоидных мультимеров и амилоидных фибрилл, которые откладываются в различных тканях, что приводит к  органной дисфункции [18]. По некоторым данным, важное значение в патогенезе заболевания имеет также нарушение протеолиза (деградации белков) [19]. Системный AL-A, в отличие от ММ, характеризуется в большинстве случаев небольшой долей аберрантных плазматических клеток в костном мозге (менее 10%) с низкой пролиферативной активностью. В 74-77% случаев AL-A выявляют секрецию моноклональных легких цепей λ-типа [20, 21].

Патогенез AL-A изучен не полностью. Доказано значение генетических факторов, в частности полиморфизма нуклеотида rs9344 в месте сплайсинга гена CCND1, кодирующего циклин D1 и SMARCD3 (rs79419269) [22, 23]. У 49-63% больных в плазматических клетках выявляют хромосомную транслокацию t(11;14), у 19-28% – амплификацию 1q21, у 14-26% – трисомии 5, 9, 15 хромосом, у 30-36% больных – моносомию/делецию 13q [24, 25, 26]. Методом полного нуклеотидного секвенирования выявлены два зародышевых гена 3r и 6a, кодирующие 42% вариабильного региона легких λ-цепей, строго ассоциированных с развитием AL-A (ген 6а ассоциирован с поражением почек, ген 3r – с поражением мягких тканей) [27, 28].

Амилоид, откладываясь в тканях, приводит к ремоделированию и дисфункции органов. В экспериментах была доказана также прямая кардиотоксичность циркулирующих амилоидогенных СЛЦ иммуноглобулинов посредством оксидативного стресса, апоптоза кардиомиоцитов, активации митоген-активированной протеинкиназы [29, 30].

AL-A, являясь самостоятельной нозологической формой, может развиваться также у пациентов с ММ и другими В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. В момент диагностики ММ примерно у 15% пациентов выявляют AL-A, у 1% больных AL-A развивается в дальнейшем [31].

1.2.3. POEMS синдром

Патогенез POEMS синдрома полностью не изучен. Ведущее значение в патогенезе клинических симптомов придают провоспалительным цитокинам, таким как фактору роста эндотелия сосудов – VEGF (vascular endothelial growth factor), интерлейкин 1β, интерлейкин 6, интерлейкин 12 [32, 33]. Наиболее тесно с активностью заболевания коррелирует фактор роста эндотелия сосудов – VEGF (vascular endothelial growth factor) [32-44]. При воздействии VEGF на эндотелиальные клетки   повышается проницаемость сосудистой стенки, что способствует переходу плазмы из сосудистого русла в интерстиций («синдром утечки капилляров»). Также установлено, что VEGF  усиливает неоангиогенез [32-44].

Морфологический субстрат при POEMS синдроме представлен аберрантными плазматическими клетками в костном мозге. Генетические исследования плазматических клеток выявили высокую гетерогенность мутационного спектра. По некоторым данным, транскрипционный профиль при POEMS синдроме отличается от профиля при ММ и моноклональной гаммапатии неясного значения. В частности, методом полноэкзомного секвенирования было выделено 308 соматических мутаций в 285 генах. При таргетном секвенировании  идентифицировано 20 мутаций в 7 рекуррентно мутировавших генах: KLHL6, LTB, EHD1, EML4, HELPHL1, HIPK1, and PCDH10. Драйверных мутаций, характерных для ММ, найдено не было [45]. Однако в других исследованиях при таргетном секвенировании было обнаружено 11 генов (BIRC3, LRP1B, KDM6A, and ATM), встречающихся также при ММ и AL-амилоидозе [46]. При этом прогностическое значение генетических маркеров не установлено.

К особенностям POEMS синдрома относится секреция парапротеина с рестрикцией легкой цепи лямбда (у 95% пациентов) [46, 47- 49].