3.2.2. AL-амилоидоз
Лечение пациентов с впервые диагностированным AL-A − не кандидатов на ВДХТ с ауто-ТГСК (старше 65 лет)
Пациентам с впервые диагностированным AL-A с I-IIIA стадиями – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК рекомендуется терапия с применением даратумумаба (раствор для подкожного введения)/#бортезомиба**, #циклофосфамида**, #дексаметазона** – DaraVCd (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 109, 113].
Комментарий: Эффективность данного протокола подтверждена в рандомизированном исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированным AL-A на I-IIIА стадии. Даратумумаб** вводили подкожно. Частота гематологического ответа составила 92%, в том числе полная и очень хорошая частичная ремиссия – 79%. У 42% пациентов наблюдали сердечный ответ, у 54% – почечный ответ на терапию [113].
Результаты терапии AL-A на IIIB стадии остаются неудовлетворительными. Для этой когорты пациентов проводится открытое многоцентровое исследование II фазы EMN 22 по применению #даратумумаба** в монорежиме. #Даратумумаб** вводили в монорежиме: внутривенно (16 мг/мл) или подкожно в фиксированной дозе 1800 мг еженедельно во время циклов 1-2, раз в две недели для циклов 3-6 и один раз в 4 недели далее [114].
По предварительным данным у 71% больных с впервые выявленным AL-A на IIIB стадии был получен гематологический ответ, в том числе в 52% случаях ПР и ОХЧР. Общая выживаемость в течение 12 мес составила 53%. Возможно применение протокола Dara VCd c редукцией доз [114].
Пациентам с впервые диагностированным AL-A – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − рекомендуется лечение по одной из программ с включением #бортезомиба** – VCd, VMd, Vd (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 109, 115, 116].
Комментарий: эффективность бортезомибсодержащего режима VCd в лечении первичного AL-A подтверждена в крупных проспективных наблюдательских исследованиях [20, 113,]. Гематологический ответ наблюдается у 65-75% больных. Полного и очень хорошего частичного ответа достигают 50% пациентов. Улучшение функции органов наблюдается в 27-30% случаев. Продолжительность лечения по схеме VСd составляет 6-8 циклов.
С целью уменьшения побочных эффектов #бортезомиба** при появлении признаков токсичности необходима своевременная редукция дозы препарата. Кроме того, подкожное введение #бортезомиба** вместо внутривенного существенно снижает частоту развития полинейропатии. Пациентам с III стадией AL-A (Revised Mayo Clinic System) рекомендовано начинать терапию с введением #бортезомиба** в дозе 1 мг/м2 1 раз в неделю с повышением дозы при хорошей переносимости. Применение #бортезомиба** следует избегать у пациентов с нейропатией (периферичeской и автономной) [63, 109]. Доза #циклофосфамида**, как правило, не превышает 300 мг/м2 в неделю. При желудочковых нарушениях ритма и задержке жидкости более 3% от массы тела дозу #дексаметазона** снижают в два раза (до 20 мг) [109].
Гематологический ОхЧО должен быть достигнут после 4-го курса терапии или ранее. При меньшей степени ответа показана смена терапии. Определение содержания СЛЦ следует выполнять после каждого курса терапии и далее, после ее окончания, каждые 3 мес. При отсутствии положительной динамики показан переход на вторую линию терапии [108, 109].
Открытое рандомизированное исследование III фазы показало преимущество протокола VMd, по сравнению с Md в лечении пациентов с впервые диагностированным AL- амилоидозом. Преимущество было доказано по частоте общего гематологического ответа (79% и 52%), полной и очень хорошей частичной ремиссии (64% и 39%), а также общей выживаемости. Рекомендовано проведение 6-8 циклов терапии [116]. По некоторым данным, режим VMd более предпочтителен при t(11;14) и 1q21 [25, 26].
Дозу #мелфалана** снижают на 50% при СКФ <30 мл/мин. На терапии VMd гематологический ответ (как минимум ЧР) должен быть достигнут после 3-го курса. При отсутствии гематологического ответа следует начать вторую линию терапии [83, 109].
Пациентам с впервые диагностированным AL-A – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК – в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению #бортезомиба** рекомендуется лечение по программе Md (описание режимов – см. приложение А3.1.) [63, 117].
Пациентам с впервые диагностированным AL-A – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − при отсутствии поражения сердца в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению #бортезомиба** рекомендована терапия с применением #леналидомида** (Rd, RCd) (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 118, 119].
Комментарий: эффективность и безопасность режима RCd в лечении AL-A оценивали в исследованиях II фазы. Гематологический ответ был достигнут у 46-60% больных, клинический (органный) ответ − в 46% случаев [118, 119]. Однако отмечены случаи ухудшения функции почек и сердца [120, 121]. В этой связи препарат следует применять осторожно, под тщательным мониторингом. Стартовая доза #леналидомида** не должна превышать 15 мг [93, 108].
По мнению некоторых экспертов, больным AL-A c поражением сердца не следует использовать леналидомидсодержащие программы в качестве первой линии терапии [120].
Лечение пациентов с впервые диагностированным AL-A, кандидатов на ВДХТ с последующей ауто-ТГСК
Пациентам с впервые выявленным AL-A в возрасте до 65-70 лет при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение высокодозной консолидации, включающей ауто-ТГСК [63, 110].
Рекомендации European Hematology Association (EHA) и International Society of Amyloidosis (ISA) по высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК при AL-А [110]
Показания для выполнения высокодозной консолидации:
- возраст менее 70 лет;
- поражение жизненно важных органов;
- фракция выброса левого желудочка ≥40%, NYHA класс <III;
- сатурация кислорода при дыхании атмосферным воздухом ≥95%;
- систолическое АД в положение лежа ≥90 мм.рт.ст.;
- функциональный статус по классификации ECOG ≤2;
- прямой билирубин <2 мг/дл;
- NT-proBNP < 5000 пг/мл;
- Тропонин I <0,1 пг/мл, тропонин Т <0,06 пг/мл.
Комментарий: При соблюдении противопоказаний к высокодозной химиотерапии трансплантат ассоциированная летальность составляет 4-7% [122, 123]. По данным клиники Mayo 15-летняя ОВ у пациентов после ауто-ТГСК составила 30%, и была существенно выше при достижении полной ремиссии (19.3 лет), по сравнению с пациентами с меньшей степенью гематологического ответа (19,3 и 5 лет соответственно) [124]. Поддерживающая терапия больным AL-A не рекомендуется [125].
Индукционный этап терапии
Большинство экспертов считают целесообразным проводить индукционный этап перед ауто-ТГСК всем пациентам AL-A, особенно в случаях невозможности выполнить ауто-ТГСК немедленно [63, 93].
Пациентам с впервые выявленным AL-A рекомендуется перед выполнением ауто-ТГСК рекомендуется индукционный этап терапии [63, 93].
Пациентам с впервые диагностированным AL-A с I-IIIа стадиями – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК рекомендуется терапия с применением даратумумаба (раствор для подкожного введения)/#бортезомиба**/#циклофосфамида**/#дексаметазона** – DaraVCd (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 84, 109].
Пациентам с впервые выявленным AL-A в возрасте до 65 лет а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется ВДХТ с ауто-ТГСК, в качестве индукционной терапии рекомендуется 4-6 курсов комбинированной терапии, включающей #бортезомиб/ #циклофосфамид** и #дексаметазон** – (VCd ) [63, 84, 109].
Пациентам с впервые выявленным AL-A в возрасте до 65 лет а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелой органной дисфункции, которым планируется ВДХТ с ауто-ТГСК, при противопоказании к назначению #бортезомиба** в качестве индукционной терапии рекомендована терапия с применением #леналидомида**: #Леналидомид**/#дексаметазон**(Rd), #леналидомид**/#циклофосфамид**/#дексаметазон** (RCd) (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 84, 118, 119].