1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Этиология ГКМП
В 1990-х годах ХХ века была выдвинута теория моногенного происхождения ГКМП, то есть допущение, что единственного молекулярного события достаточно для развития заболевания [13].
По мере накопления данных оказалось, что приблизительно в половине случаев заболевание развивается в результате носительства патогенных и вероятно патогенных вариантов в генах, кодирующих саркомерные белки кардиомиоцитов [1,14–17].
Около 60% пациентов имеют отягощенную семейную историю – хотя бы одного родственника с диагностированной кардиомиопатией, а около 40% являются первыми больными в семье [1].
В семейных случаях у 70-75% пробандов в родословной прослеживается аутосомно-доминантный тип наследования, на долю аутосомно-рецессивных и сцепленным с полом форм приходится около 15% случаев [3].
ГКМП является заболеванием c выраженной анатомической, клинической и генетической гетерогенностью. Гипертрофическая кардиомиопатия может манифестировать в любом возрасте. Средний возраст манифестации заболевания у взрослых составляет около 40 лет [18].
Дебют ГКМП в детском и подростковом возрасте, а также у молодых взрослых часто ассоциирован с семейной формой заболевания и более тяжелым течением [3,9,19–25].
Большая часть известных мутаций локализована в генах, кодирующих белки толстых (MYH7, MYBPC3) и тонких (TPM1, TNNT2, TNNI3, MYL2, MYL3, ACTC1) миофиламентов структуры саркомера [1,3,16].
Поиск мутаций в 8 генах с доказанной патогенетической ролью в развитии ГКМП позволяет выявить причинные генетические варианты у 60-85% первичных пациентов в зависимости от исследуемой когорты [1,3,16,19–24].
На долю причинных вариантов в генах MYH7 и MYBPC3 приходится около половины всех случаев генотип-позитивных пробандов с ГКМП [1,3,27–29,16,19–24,26]
В большинстве случаев причинные варианты, ассоциированные с ГКМП, представляют собой уникальные замены, описанные однократно или всего для нескольких случаев. Частота каждой такой замены среди всех генетических причин ГКМП не превышает 1% [11,30,31].
У части пациентов (5-7% пробандов) заболевание может развиваться на фоне носительства нескольких (2, 3) патогенных и вероятно-патогенных вариантов. Наиболее часто встречаются комбинации мутаций в генах, кодирующих саркомерные белки. В этом случае заболевание характеризуется более ранним дебютом (часто в детском возрасте), большей степенью гипертрофии МЖП и более высоким риском развития синдрома ВСС [3,20,25,32–35].
Внезапная сердечная смерть при ГКМП возможна и при отсутствии значимой ГЛЖ, подобные случаи наиболее часто ассоциированы с мутациями в гене тропонина Т (TNNT2) [29,36,37].
Помимо вышеперечисленных 8 саркомерных генов к настоящему времени описаны более 40 генов, кодирующих как саркомерные (TTN, MYH6, ACNT2, TNNC1 и т.д.), так и несаркомерные белки миокарда (CSRP3, FHL1, PLN, FLNC и т.д.), в которых были выявлены редкие генетические варианты, предположительно ассоциированые с ГКМП [16].
Однако уровень доказательности для большинства этих генов остаётся невысоким [38]. В 2019 году международная экспертная группа консорциума ClinGen провела анализ доказательности причинной взаимосвязи редких находок в 33 описанных генах с развитием ГКМП [39]. Только для 8 генов (MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC1, MYL2, MYL3) причинный характер мутаций был оценен как установленный (definitive), для 3 генов (CSRP3, TNNC1, JPH2) причинность имела средний уровень доказательности (moderate), а для остальных генов доказательность их роли в патогенезе ГКМП была ограниченной (limited) или отсутствовала [40,41].
При секвенировании всего генома было обнаружено, что 20% случаев с ГКМП без известной мутации в гене саркомера связано с патологическими вариантами в некодирующих областях или в генах, ранее не идентифицированных как связанных с клиническим фенотипом ГКМП. Анализ интронных областей на основе WGS позволяет выявить патогенный вариант еще у 9% пациентов с семейной ГКМП [23,42].
С другой стороны, выявление вариантов IV и V классов патогенности у членов семьи, которые не соответствуют клиническим диагностическим критериям ГКМП, также является распространенным явлением. Данное обстоятельство позволяет высказать предположение, что механизмы, ответственные за фенотипические проявления заболевания, зависят не только от причинных мутаций в генах белков саркомера. Патогенез во многом может определяться наличием комбинации других генетических вариантов, которые либо компенсируют, либо способствуют неблагоприятным последствиям мутации, а также негенетическими причинами или факторами окружающей среды [23].
Наблюдение за взрослыми членами семьи пробанда показало, что только у 10% генотип-позитивных пациентов развивается клинический фенотип ГКМП, при этом у подавляющего большинства из них – в пожилом возрасте. И, наконец, нельзя игнорировать хорошо известный факт, что у 50% пациентов с установленным клиническим диагнозом ГКМП не выявляют мутаций в генах кодирующих выработку сократительных белков, классифицируемых как патогенные или вероятно патогенные [11,17,43].
По данным визуализирующих методов в этой когорте пациентов продемонстирована значимо более высокая частота выявления систолического движения передней створки митрального клапана в сочетании с динамической обструкцией в ВТЛЖ (52%) и наличием кальциноза кольца митрального клапана (27%) [17,44].