Глава 1. Вульгарные акне

Этиология и патогенез

Акне — это мультифакториальный дерматоз, в патогенезе которого большую роль играют генетически обусловленная гиперандрогения и генетически детерминированный тип секреции сальных желез. На развитие вульгарных угрей основное влияние оказывают следующие факторы:

• наследственная предрасположенность;
• себорея;
• образование комедонов (comedogenesis);
• изменение качественного и количественного состава микробной флоры фолликула;
• андрогенные гормоны;
• развитие воспалительной реакции.

Воспаление при акне первично и предшествует фолликулярному гиперкератозу, а Р. acnes (Cutibacterium acnes) принимают активное участие в формировании микрокомедонов.

Наследственная предрасположенность имеет несомненное значение в возникновении вульгарных угрей, тяжести их течения, локализации, распространенности и чувствительности к терапии. По данным немецких дерматологов, у 45% школьников, имеющих вульгарные угри, один или оба родителя также отмечали у себя угри, в то же время вульгарные угри наблюдались только у 8% школьников, родители которых не имели угрей. Наследственная предрасположенность к появлению вульгарных угрей подтверждена также генетическими исследованиями на близнецах.

Себорея представляет собой нарушение секреторной функции сальных желез, характеризуемое изменением количественного и качественного состава кожного сала, особенно в сально-волосяных фолликулах. Имеется много данных о том, что кожное сало играет важную роль в развитии комедонов: оно обладает комедоногенным действием, вызывает воспалительную реакцию при введении в кожу. Акне в основном возникают в период полового созревания, когда происходит максимальное развитие сальных желез. Препараты, снижающие функцию сальных желез (антиандрогенные, эстрогены, системные ретиноиды), оказывают терапевтический эффект при акне. Свободные жирные кислоты, образующиеся из триглицеридов кожного сала под влиянием микробных липаз P. acnes, играют важную роль в развитии воспалительных акне. Эти кислоты усиливают скопление P. acnes в волосяных фолликулах, способствуют возникновению воспалительной реакции и могут быть комедоногенными. Кроме того, существенную роль в патогенезе акне играет линолевая кислота (незаменимая ненасыщенная кислота). Установлено, что у больных вульгарными угрями количество этой кислоты в кожном сале значительно снижено, но оно возвращается к норме при разрешении угрей от лечения изотретиноином и антиандрогенами. Низкое содержание линолевой кислоты в кожном сале может способствовать возникновению гиперпролиферации фолликулярных кератиноцитов и продукции провоспалительных кератиноцитов. Высказана теория о том, что недостаток линолевой кислоты при повышенной секреции кожного сала свидетельствует о дефиците незаменимых жирных кислот в эпителии фолликулов, возможно, является одной из причин гиперкератоза.

Формирование угря (comedogenesis). Нарушение кератинизации волосяного фолликула играет основную роль в формировании первичного морфологического элемента кожной сыпи при вульгарных угрях — микрокомедона. Возникает гиперкератоз устья волосяного фолликула, который приводит к образованию роговой пробки, закупоривающей устье фолликула. Под этой пробкой в волосяном фолликуле накапливаются роговые массы, кожное сало и бактерии, что приводит к истончению фолликула и атрофии сальной железы. Микрокомедон вначале может гистологически проявляться как фолликулит, а клинически как микроугорь. Отмечается корреляция между тяжестью угрей и количеством и размерами комедонов. Факторами, усиливающими гиперпролиферацию фолликулярных кератиноцитов, являются компоненты кожного сала, андрогены, продукция местных цитокинов и бактерии. Фолликулярный гиперкератоз может быть следствием или уменьшения концентрации линолевой кислоты, или иммунологического влияния, обусловленного интерлейкином-1 (ИЛ-1). ИЛ-1 способствует развитию гиперпролиферации фолликулярных кератиноцитов и формированию микрокомедонов. Антагонисты ИЛ-1 ингибируют формирование микрокомедонов.

Микрофлора волосяного фолликула. С поверхности кожи и устьев сально-волосяных фолликулов выделены три вида бактерий: анаэробные плеоморфные дифтероиды Propionbacterium — Р. acnes, P. granulosum и P. avidum; Staphylococcus epidermidis и Malassezia furfur. Основное значение в развитии вульгарных угрей имеют P. acnes, количество которых у этих больных резко увеличивается; в меньшей степени на образование угрей влияет P. granulosum. Клеточная стенка Р. acnes содержит углеводороды, которые стимулируют образование антител. У пациентов с тяжелыми вульгарными угрями наблюдается большое количество этих антител. Антитела против Р. acnes усиливают воспалительный ответ за счет активации комплемента, вызывают каскад провоспалительных веществ. P. acnes генерируют Т-клеточный иммунный ответ, выделяют хемотаксический фактор, который активирует проникновение нейтрофильных лейкоцитов в фолликул. Дополнительно Р. acnes стимулируют нарушение регуляции цитокинов путем присоединения к toll-подобному рецептору — двух моноцитов и полинуклеаров, располагающихся вокруг сально-волосяных фолликулов. Результатом этого является выделение провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-12 и фактор некроза опухоли альфа (ФНОα). Malassezia furfur и Staphylococcus epidermidis принимают активное участие в липолизе эстерифицированных жирных кислот с образованием свободных жирных кислот, усиливающих воспалительную реакцию. У больных с акне в сыворотке крови отмечается увеличение циркулирующих антител к P. acnes, что свидетельствует о роли общего иммунного статуса организма человека в патогенезе болезни.

На сегодняшний день название микроорганизма Propionibacterium acnes считается устаревшим и используется формально. Современная таксономическая классификация предпочитает термину Propionibacterium acnes термин Cutibacterium acnes (C. acnes). Выделенный новый род Cutibacterium не только включает свойства рода Propionibacterium spp., но и обладает рядом генов, кодирующих триацилглицероллипазу и лизофосфолипазу — ферментов, способных расщеплять липиды кожного сала. Данная реклассификация также позволила отделить род Cutibacterium от некоторых представителей вида Propionibacteriа, обитающих в окружающей среде.

Андрогенные гормоны имеют определенное значение в развитии вульгарных угрей, в особенности у женщин среднего возраста с резистентными к терапии угрями. Деятельность сальных желез преимущественно регулируется андрогенными гормонами гонадального или надпочечникового происхождения. Дигидротестостерон является потентным андрогеном, который может играть важную роль в развитии акне. Дегидроэпиандростерон и андростендион, слабопотентные андрогены, образующиеся в надпочечниках, превращаются в более потентный тестостерон под действием ферментов 3β-гидроксистероид дегидрогеназы (3β-hydroxysteroid dehydrogenase); 17β-гидроксистероид дегидрогеназы (17β-hydroxysteroid dehydrogenase). Фермент 5α-редуктаза (5α-reductase) в свою очередь трансформирует тестостерон в дигидротестостерон. Все эти ферменты в повышенном количестве находятся в сально-волосяных фолликулах. Ненормально высокие уровни выделения кожного сала являются, таким образом, следствием повышенной выработки андрогенов, увеличения количества свободного андрогена, обусловленного относительным уменьшением связывающего половые гормоны глобулина (sex hormone — binding globuline, SHBG), или усиления ответа внутриклеточного рецептора на действие андрогенов. В плазме крови, в частности, у мужчин и женщин с угрями обнаружен повышенный уровень общих андрогенов; у женщин — свободного тестостерона, 4-андростендиона (4-androstanedione); у мужчин и женщин — дегидро­эпиандростерона сульфата (dehydroepiandrosterone sulfate). Установлено также снижение связывающего половые гормоны глобулина (SHBG). Свидетельством повышения уровня тканевых андрогенов у больных с акне является также повышенный уровень в плазме дигидротестостерона (dihydrotestosterone) и 3α-андростендиола глюкуронида (3a-androstanediol glucuronide). Тем не менее научно обоснованного доказательства влияния эндокринного статуса на развитие вульгарных угрей пока нет. У многих пациентов с акне, однако, гормональные нарушения не выявляются. Усиливать развитие акне могут различные агенты: тестостерон; анаболические препараты, гонадотропины; глюкокортикоиды и адренокортикотропный гормон (АКТГ), а также эмоциональные стрессы. Некоторые исследователи считают, что андрогенный баланс бывает нарушенным в той или иной степени у 50–75% женщин, страдающих угрями.

Необходимо иметь в виду, что у женщин источником гиперпродукции андрогенов могут быть надпочечники и яичники. Перед исследованием гормонов прежде всего необходимо тщательное анамнестическое и клиническое обследование пациентки. Нередко у этих женщин выявляют поликистоз яичников. Большинство женщин с угрями не имеют клинических проявлений поликистоза, которые заключаются в гирсутизме, бесплодии и нерегулярных месячных. У пациенток с поликистозом могут выявляться высокий уровень сывороточного тестостерона (150–200 нг/дл) и увеличение соотношения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов (как 2:3). Иногда причиной стойких вульгарных угрей служит поздно возникающая гиперплазия надпочечников, обусловленная частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. Это заболевание иногда бывает причиной серьезных угрей у мальчиков. Поскольку доказано значение гормонов в развитии угрей, внезапное появление угрей у взрослого человека должно быть поводом для обследования пациента на скрытые болезни гипофизарно-половой или гипофизарно-адреналовой системы. Скрининговыми тестами для исключения вирилизирующих опухолей яичников является определение уровня сывороточного дегидроэпиандростерона сульфата (DHEAS) и тестостерона, рекомендуется проводить его за 2 нед до начала месячных. Уровень DHEAS может быть очень высоким при опухолях надпочечников (>8000 нг/дл), высоким при врожденной гиперплазии надпочечников (4000–8000 нг/дл), при опухолях яичников — выше 200 нг/дл. У многих пациентов с поздней врожденной гиперплазией надпочечников уровень DHEAS бывает нормальным.

Показаниями для эндокринологического обследования женщин, страдающих вульгарными угрями, могут быть:

• внезапное появление тяжелых угрей у взрослых женщин;
• резистентность угрей к общепринятой терапии, особенно при наличии у женщин гирсутизма, нарушений менструального цикла, признаков гиперандрогении;
• очень резкое обострение процесса через короткое время после начала терапии изотретиноином.

Воспалительная реакция. Механизмы развития воспаления при угрях до конца не выяснены. В начальной стадии воспаления провоспалительные агенты, в особенности Т-хелперы, проникают через стенку фолликула в дерму. Бактерии не являются прямой причиной воспаления в дерме, но они продуцируют биологически активные медиаторы воспаления. В развитой стадии воспаление в области акне представляет собой классическое проявление иммунологической реакции IV типа. Точные антигены, вызывающие этот тип иммунного воспаления, не выяснены. Их источниками могут быть Р. acnes, которые выделяют ферменты, включая липазу, фосфатазы и гиалуронидазу; цитокины; простагландины; кератиноциты волосяного фолликула, выделяющие интерлейкины (включая ИЛ-l, ИЛ-3 и ФНОα), и сальные железы, выделяющие лейкотриен B4.

Усиливать развитие акне могут различные агенты: анаболические препараты, гонадотропины, глюкокортикоиды и АКТГ, а также эмоциональные стрессы.

У большинства пациентов вульгарные акне начинаются постепенно в возрасте полового созревания. Неонатальные акне (в возрасте около 2 нед) и детские акне (в возрасте 3–6 мес) встречаются редко. При внезапном появлении акне следует обследовать пациента для исключения другой этиологии.

У женщин, страдающих акне, необходимо думать о гиперандрогенизме при тяжелом течении, внезапном начале или сочетании акне с гирсутизмом либо нарушениями менструального периода. Больную необходимо спросить о частоте и характере менструации и обострениях акне в связи с изменениями месячных. Гиперандрогенизм является также причиной огрубения голоса, уменьшения либидо и гирсутизма.