Глава 1. Вульгарные акне

Лечение изотретиноином пациентов с акне и коморбидными дерматозами

Сведения о частоте воспалительных дерматозов у больных с акне одиночны. В ходе осмотра дерматологами 161 269 человек с акне установлено, что коморбидные воспалительные заболевания кожи характерны для малого числа больных. Наиболее частыми среди них являются фолликулит волосистой части головы и себорейный дерматит (16% и 3,8% соответственно), существенно реже диагностируются АтД и экзема кистей (1,5% и 1% соответственно), а также псориаз (1,2%).

Себорейный дерматит. Себорейный дерматит наряду с акне является одним из наиболее частых дерматозов, поражающих кожу лица, и у некоторых пациентов заболевания могут сочетаться. Имеются данные, что акне наблюдаются у 4% пациентов с себорейным дерматитом и несколько превышают частоту дерматоза у лиц без себорейного дерматита. В основе такого сочетанного поражения может лежать избыточная продукция кожного сала у пациентов с обоими дерматозами.

В последние годы активно обсуждаются вопросы нарушений микробного баланса с избыточным ростом некоторых микроорганизмов и снижением разнообразия микробиоты кожи в целом при обоих заболеваниях. Так, установлено, что при себорейном дерматите уменьшение разнообразия микроорганизмов сочетается с увеличением их общего количества, а выраженный дисбаланс микробиоты характеризуется снижением числа Staphylococcus и Propionibacterium и повышением числа грибов Malassezia restricta и Malassezia globosa. При акне микробиота кожи отличается, в первую очередь, изменением разнообразия филотипов Cutibacterium acnes c доминированием ее IA филотипа, а кроме того, уменьшением относительного числа Staphylococcus epidermidis. Взаимодействие микробиома кожи с врожденной и адаптивной иммунной системой может быть одним из механизмов формирования непрерывного цикла воспаления в коже при обоих дерматозах и лежать в основе их коморбидности.

Хотя общепринятым является представление о частом сочетании акне и себорейного дерматита, данные клинических исследований, посвященных особенностям ведения пациентов с такой комбинацией дерматозов, крайне малочисленны и нередко представлены описаниями отдельных клинических случаев. Что касается лечения пациентов с акне системным изотретиноином, то его применение нередко ведет и к разрешению себорейного дерматита. Системный изотретиноин рекомендуется к использованию off-label для лечения пациентов с себорейным дерматитом средней степени тяжести и тяжелым, резистентным к другим видам терапии, а его клинические эффекты при данном дерматозе считают результатом подавления продукции кожного сала и модуляции активности врожденного иммунитета и воспаления за счет снижения экспрессии toll-подобных рецепторов 2 (TLR2), подавления сигнального пути, активируемого фактором NF-êB, и уменьшением продукции цитокинов.

Псориаз. Является одним из наиболее часто встречающихся дерматозов. Имеются данные, что его диагностируют у 1,2% больных акне. Хотя сообщения о сочетании акне и псориаза единичны, авторы обсуждают различные механизмы, которые могут лежать в основе такой ассоциации, в том числе повышенную пролиферацию и нарушение дифференцировки кератиноцитов, а также секрецию ряда цитокинов, в том числе ФНОα. На значение последнего в патогенезе акне указывают и данные о разрешении дерматоза на фоне лечения сопутствующего псориаза этанерцептом, конкурентным ингибитором связывания фактора некроза опухолей с его рецепторами. Помимо этого, описано разрешение обоих заболеваний у пациента при применении эфализумаба, который специфически связывается структурами молекулы LFA-1 (а именно с CD11a-субъединицей), экспрессируемой активированными T-лимфоцитами.

Что касается назначения изотретиноина для лечения акне у пациентов с псориазом, то оно представляется возможным, так как данный препарат, но в более высоких дозах — до 2–4 мг/кг в сутки, может быть эффективен и при лечении второго дерматоза. Эффекты изотретиноина при псориазе опосредуются через нормализацию пролиферации кератиноцитов. В целом считают, что ­монотерапия ­ретиноидами имеет ограниченную эффективность при псориазе и их следует комбинировать с другими методами лечения дерматоза, в том числе ПУВА-терапией (от англ. PUVA, psoralen and ultraviolet A — псорален и ультрафиолет А-типа), лечением узкополосной фототерапией, топическими препаратами, что следует учитывать при выборе тактики лечения у пациентов с коморбидностью псориаза и акне.

Атопический дерматит. Частота акне у пациентов с АтД не отличается от таковой в общей популяции. Заболевание поражает около 12% больных с АтД или лиц с отягощенным по АтД анамнезом. В то же время в одном исследовании АтД диагностировали лишь у 1,5% больных акне. Исследователи не обнаруживают общих звеньев в патогенезе обоих дерматозов, но подчеркивают, что их сочетание ведет к более значимому нарушению качества жизни пациентов, а также влияет на проявления акне. Так, у пациентов с АтД акне нередко протекают тяжело с формированием грубых рубцов, в том числе за счет более значимой тенденции к самоповреждению кожи на фоне зуда.

Не менее важным аспектом является то, что системная и наружная терапия для лечения акне нередко является причиной обострения АтД. Своевременное использование эмолентов, направленных на восстановление кожного барьера, их регулярное применение в ходе терапии акне позволяет контролировать течение АтД и повышает приверженность пациентов к терапии. На основании собственного опыта лечения акне у пациентов с АтД мы считаем возможным рекомендовать начинать терапию эмолентами за 10–14 дней до назначения изотретиноина, суточную дозу последнего необходимо титровать в зависимости от переносимости лечения пациентом, а при обострении АтД включать в терапию противовоспалительные глюкокортикоидные препараты.

Лечение изотретиноином пациентов с акне и коморбидными метаболическими нарушениями

Метаболические нарушения включают резистентность к инсулину, центральное ожирение (с окружностью талии у мужчин более 102 см и у женщин более 88 см), повышение уровня глюкозы (более 100 мг/дл), артериальную гипертензию, высокий уровень триглицеридов со снижением липопротеинов высокой плотности. Сочетание как минимум трех из них позволяет расценить состояние как метаболический синдром. С каждым из перечисленных состояний ассоциированы провоспалительный, атерогенный и прокоагуляционный эффекты. При этом связь акне и метаболических нарушений может базироваться на сходстве сигнальных путей, в реализации которых участвуют цитокины (ИЛ-17, ИЛ-23, ФНОα), ИПРФ-1, а также комплекс мишень рапамицина млекопитающих (mTORC1).

Частота ассоциации акне и метаболического синдрома мало освещена в литературе, а полученные разными авторами данные нередко противоречивы. Тем не менее ряд из них отмечают, что метаболический синдром встречается у пациентов с акне в 17–32% случаев, что по одним данным значимо чаще, а по другим существенно не отличается от частоты встречаемости у пациентов без акне.

Ожирение. Данные исследований, посвященных изучению частоты сочетания акне и ожирения, противоречивы. Тем не менее результаты ряда из них свидетельствуют в пользу наличия связи между показателями индекса массы тела и частотой и/или тяжестью акне. Так, в ходе одного из них установлено, что частота акне достигает 30% у девочек школьного возраста, страдающих ожирением. В популяционном исследовании в Норвегии, проведенном J.A. Halvorsen и соавт. (2012), также установлена прямая зависимость между индексом массы тела и риском акне у женщин. Особенно очевидной эта связь становится при сочетании избыточной массы или ожирения с синдромом поликистозных яичников. В свою очередь, при обследовании школьников с акне установлено, что у них чаще определяются высокие показатели индекса массы тела, по сравнению с пациентами без акне, и эта зависимость характерна для лиц обоих полов.

Предполагают, что с ожирением ассоциируются снижение глобулина, связывающего половые гормоны, и периферический гиперандрогенизм, вследствие которого повышается выработка кожного сала и развиваются акне. Кроме того, секреция адипонектин-зависимых провоспалительных цитокинов, в том числе ФНОα, высокая активность Т-хелперов 17 (Th17) в жировой ткани, повышение уровня ИПРФ могут приводить к персистенции воспаления и выраженной тенденции к рубцеванию.

В других исследованиях связи между избыточной массой тела и частотой и тяжестью акне не установлено. Более того, есть парадоксальные, на наш взгляд, данные об обратной зависимости между этими показателями. Так, I. Snast и соавт. (2019) при обследовании 299 163 мужчин и 301 241 женщины в возрасте 18–19 лет акне диагностировали у 18,7% и 16,3% из них соответственно. При этом частота акне постепенно снижалась по мере нарастания массы тела (с 19,9% при нормальной массе тела до 13,9% при ожирении у мужчин и с 16,9 до 11,3% у женщин). Результаты многофакторного анализа показали, что наименьшая вероятность возникновения акне была у участников с тяжелой степенью ожирения (скорректированное отношение шансов для мужчин составило 0,53; при 95% доверительном интервале 0,42–0,64; a для женщин — 0,5; при 95% доверительном интервале 0,37–0,62). На основании проведенного исследования авторы сделали вывод, что у молодых людей избыточная масса тела и ожирение обратно пропорционально связаны с акне в дозозависимой форме.

Как бы то ни было, назначение изотретиноина пациентам для лечения акне с коморбидным ожирением характеризуется рядом особенностей. Во-первых, у них возникает необходимость лечения высокими суточными и суммарными дозами препарата, соответствующими массе тела пациента. Это является причиной высокой стоимости терапии. Во-вторых, из-за воспалительного статуса, свойственного ожирению, эффект лечения изотретиноином может быть замедленным, а рецидивы акне наблюдаться чаще. Наконец, у таких больных может повышаться риск нежелательных явлений — дислипидемии, гепатотоксичности и формирования или усугубления инсулинорезистентности. Именно поэтому такие пациенты требуют более тщательного мониторинга во время лечения изотретиноином и по необходимости индивидуального титрования суточной дозы препарата при развитии нежелательных явлений, междисциплинарного взаимодействия с разработкой стратегии, направленной на коррекцию веса и снижение инсулинорезистентности.

Инсулинорезистентность и сахарный диабет. Термин «инсулинорезистентность» подразумевает нарушение чувствительности тканей к инсулину и отражает сдвиг кривой «концентрация инсулина — эффект» в сторону более высоких концентраций инсулина. Инсулинорезистентность является характерной чертой ожирения, сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома, а также синдрома поликистозных яичников. Следует отметить, что относительно недавно были предложены новые подходы к классификации сахарного диабета с выделением его пяти кластеров, для каждого из которых свойственна индивидуальная степень инсулинорезистентности.

Данные о частоте резистентности к инсулину у пациентов с акне противоречивы. Так, в ходе кросс-секционного исследования 200 молодых мужчин установлено, что показатели индекса массы тела у больных акне и группы контроля были в среднем схожими, но у больных с тяжелой формой дерматоза отмечались достоверно более высокие показатели уровня сывороточной глюкозы натощак и индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR).

Считают, что инсулинорезистентность вносит существенный вклад в патогенез акне, а основным посредником и синергистом эффектов инсулина является ИПФР-1. Инсулин и ИПФР-1 способствуют синтезу андрогенов надпочечниками и гонадами, усилению активности 5α-редуктазы, катализирующей превращение тестостерона в дигидротестостерон, трансдукции сигналов андрогенов путем подавления фактора транскрипции FoxO1 и активации рецепторов к андрогенам. Они также являются причиной опосредованного через сигнальный путь mTORC1 усиления экспрессии стерол-регуляторного элемент-связывающего белка 1 (SREBP-1) и синтеза кожного сала себоцитами. Причем стимулирующие эффекты на себогенез ИПФР-1 существенно превышают таковые инсулина. В свою очередь, провоспалительные цитокины, такие как ФНОα, интерферон гамма (ИФНγ), ИЛ-6, -1β и -17, могут ингибировать трансдукцию сигналов инсулина и подавлять таким образом метаболизм глюкозы и липидов.