Лечение изотретиноином пациентов с акне и заболеваниями желудочно-кишечного и гепатобилиарного тракта
Одна из первых публикаций, посвященных «гастроинтестинальным механизмам» акне, датирована 1930 г. J.H. Stokes и D.M. Pillsbury (1930) сделали акцент на взаимосвязи состояния кожи, ее заболеваний, в том числе при акне, ЖКТ и психоэмоционального статуса пациентов. Авторы предположили, что в основе такой связи лежит секреция нейротрансмиттеров — серотонина, норэпинефрина и ацетилхолина — эндокринными клетками кишечника и изменение кишечной проницаемости. Они же одними из первых предложили использовать пробиотики, содержащие Lactobacillus acidophilus, в комплексном лечении дерматоза.
С тех пор связь заболеваний ЖКТ и акне активно обсуждается. Результатом этих исследований и дискуссии стала концепция оси «кожа — желудочно-кишечный тракт — акне», а одним из наиболее значимых факторов, влияющих на состояние кожи, считают состояние микробиома кишечника. Что касается заболеваний ЖКТ, то их частота у пациентов с акне существенно не отличается от таковой у пациентов без акне, тем не менее вопросы безопасности и эффективности изотретиноина при целиакии, синдроме Жильбера и воспалительных заболеваниях кишечника активно обсуждаются.
Нарушения микробиоты кишечника. Изучению особенностей микробиоты у пациентов с акне посвящен ряд исследований, в ходе которых были получены противоречивые результаты. Эти противоречия касались как альфа-разнообразия микробиоты кишечника и соотношения различных видов бактерий, так и синтеза липополисахарида (эндотоксина) грамотрицательными микроорганизмами и провоспалительных длинноцепочечных жирных кислот. Тем не менее наличие дисбиоза кишечника с потерей бактерий, синтезирующих короткоцепочечные жирные кислоты, или нарушение проницаемости кишечника могут влиять на развитие акне.
Несмотря на то, что точные механизмы влияния микробиоты кишечника на возникновение и характер течения акне не установлены, предполагается, что с нарушением ее состава могут быть ассоциированы провоспалительный статус и воспалительный иммунный ответ. Эти эффекты реализуются через секрецию биологически активных метаболитов микроорганизмами, в том числе фенола, паракрезола (р-крезола), производных ароматических кислот и нейротрансмиттеров, а также провоспалительных цитокинов. Кроме того, метаболиты кишечной микробиоты участвуют в регуляции пролиферации клеток, синтеза липидов и других функций через сигнальный путь mTOR, который является одним из критических в развитии акне. Характер питания, употребление продуктов с высоким гликемическим индексом, жиров влияют на разнообразие кишечной микробиоты и целостность кишечного эпителия, провоцируют повышение проницаемости кишечного барьера и эндотоксемию, секрецию провоспалительных цитокинов и, таким образом, вносят свой вклад в патогенез акне. В свою очередь, применение про- и синбиотиков в комплексном лечении акне ведет к значимому уменьшению количества высыпаний, подавлению секреции кожного сала и снижению числа C. acnes.
Что касается изучения влияния терапии изотретиноином на микробиоту кишечника человека, то такие исследования начались относительно недавно, их результаты пока не опубликованы. В то же время при применении изотретиноина в животных моделях существенных изменений микробного состава кишечника обнаружено не было.
Целиакия, или глютеновая энтеропатия, встречается у 0,1–2,7% населения и характеризуется широким спектром кожных проявлений, включая герпетиформный дерматит Дюринга, псориаз, АтД, хроническую крапивницу и др. Частота целиакии среди пациентов с акне составляет 1,0–1,6% и не отличается от таковой в популяции. В свою очередь, частота акне среди больных целиакией достигает 1,4%. Представленные данные не указывают на наличие связи между целиакией и акне. Однако пациенты с такой коморбидностью могут встречаться. В связи с этим обсуждается вопрос влияния изотретиноина на течение целиакии и риск ее возникновения у взрослых. Ответу на этот вопрос посвящено одно исследование, в ходе которого проводилась оценка риска целиакии у пациентов с акне, получающих лечение изотретиноином. Авторы не обнаружили повышения риска целиакии в связи с приемом изотретиноина, хотя констатировали наличие небольшой положительной корреляции между акне и заболеванием (относительный риск 1,34 при 95% доверительном интервале 1,20–1,51).
Синдром Жильбера. Повышение печеночных ферментов считают относительно частым нежелательным явлением на фоне приема изотретиноина. Оно отмечается примерно у 2% пациентов. Факторами риска этих нежелательных явлений считают прием нескольких лекарственных препаратов, а также биологически активных добавок, в том числе спортивного питания, содержащего белки, аминокислоты и креатин. Отмена последних может приводить к нормализации показателей печеночных ферментов у ряда пациентов. Пациентам с риском гепатотоксичности, по мнению некоторых авторов, можно назначать гепатопротекторы. Так, использование природной композиции из флавоноидов, полифенолов и жирных кислот [препарат на основе расторопши пятнистой плодов экстракта (Силимарин♠)] предотвращало повышение печеночных ферментов на фоне лечения изотретиноином. Целесообразность такой тактики во всех случаях лечения изотретиноином и необходимость рассмотрения гепатопротекторов в качестве терапии сопровождения при лечении акне требуют больше исследований и наблюдений.
C учетом имеющихся данных о гепатотоксичности изотретиноина можно предполагать, что пациенты с заболеваниями гепатобилиарной системы более чувствительны к развитию нежелательных явлений. Однако в ходе наблюдений за пациентами с синдромом Жильбера было обнаружено снижение у них показателей печеночных ферментов, особенно с 10-й недели лечения, и этот эффект сохранялся до 201-й недели. Данный эффект обусловлен активизацией глутатион-S-трансферазы и нормализацией транспорта билирубина в гепатоцитах.